【正文】 升華性 咖啡因 配伍選擇題 [答疑編號 5630020203] 【正確答案】 C [答疑編號 5630020204] 【正確答案】 D [答 疑編號 5630020205] 【正確答案】 B [答疑編號 5630020206] 【正確答案】 A 二、旋光性 含有手性碳原子或本身為手性分子的生物堿都有旋光性，且多為左旋。 麻黃堿在水中呈右旋性，在三氯甲烷中呈左旋性； 煙堿在中性條件下呈左旋性，在酸性條件下呈右旋性； 北美黃連堿在 95%以上乙醇中呈左旋性，在稀乙醇中呈右旋性；在中性條件呈左旋性，在酸性條件下呈右旋性。 （少數(shù)右旋體生物活性強于左旋體，如 d古柯堿的局部麻醉作用強于 ι 古柯堿） 三、溶解性 （一）游離生物堿 多數(shù)仲胺堿和叔胺堿為親脂性 易溶于乙醚、苯和鹵烴類（二氯甲烷、三氯甲烷、四氯 化碳）等有機溶劑， 尤其在三氯甲烷中溶解度較大 。 不溶或難溶于水，但溶于酸水。 （ 2）含 N氧化物結(jié)構(gòu)的生物堿： 具有配位鍵 ,可溶于水， 如氧化苦參堿 。 麻黃堿 （ 4） 酰胺類生物堿： 由于酰胺在水中可形成氫鍵，所以在水中有一定的溶解度， 如秋水仙堿、咖啡堿等。 具有 酚羥基 的生物堿（又稱酚性生物堿），可溶于氫氧化鈉等強堿性溶液，如 嗎啡 ； 具有 羧基 的生物堿，可溶于碳酸氫鈉等弱堿溶液，如 檳榔堿 。 酯的堿水解 （二）生物堿鹽 一般易溶于水，可溶于甲醇、乙醇類，難溶于親脂性有機溶劑。 有些生物堿鹽難溶于水，如小檗堿鹽酸鹽、麻黃堿草酸鹽等。溶于酸水，不溶或難溶于水和堿水 親水性生物堿 主要指季銨 堿和某些含氮 氧化物的生物堿，可溶于水、甲醇、乙醇，難溶于親脂性有機溶劑 具特殊官能團的生物堿 兩性生物堿 即可溶于酸水，也可溶于堿水，但在 pH89時易產(chǎn)生沉淀 具內(nèi)脂或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu) 在堿水中，其內(nèi)酯（或內(nèi)酰胺）結(jié)構(gòu)可開環(huán)形成羧酸鹽溶于水中，繼之加酸復又還原 類型 溶解性 生物堿鹽 一般溶解性 易溶于水，可溶于醇類，難溶于親脂性有機溶劑。 生物堿 生物堿鹽 （一）堿性強弱的表示方法 生物堿堿性強弱用 pKa表示， pKa越大，堿性越強。 ②pKa2 ～ 7為弱堿，如芳香胺、 N六元芳雜環(huán)類生物堿。 ④pKa11 以上為強堿，如季銨堿、胍類生物堿。 胍基 吡咯 （二）堿性強弱與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系 堿性強弱影響因素： 氮原子的雜化方式 電 子云密度（電性效應） 空間效應 分子內(nèi)氫鍵。 如四氫異喹啉（ ）為 sp3雜化；吡啶（ ）和異喹啉（ ）均為 sp2雜化；氰 基呈中性，因其為 sp雜化。 電性效應（包括誘導效應和共軛效應），能影響 N原子上電子云排布，從而影響堿性的大小。 供電誘導使氮原子上電子云密度增加，堿性增強； 吸電誘導使氮原子上電子云密度減小，堿性降低。而二者的堿性弱于苯異丙胺（ ），則因前二者氨基碳原子的鄰位碳上羥基吸電誘導的結(jié)果。 醇胺型小檗堿 季胺型小檗堿（ ） 有些生物堿的叔胺氮原子處于稠環(huán)的橋頭，雖然有 α 、 β 雙鍵或 α 羥基，由于分子剛性結(jié)構(gòu)而不能發(fā)生轉(zhuǎn)位使叔胺變?yōu)榧句@型，其雙鍵或羥基只能起吸電子誘導效應，而使堿性減弱。 阿馬林（ ） 新士的寧（ ） 士的寧（ ） （ 2）共軛效應： 當生物堿分子中氮原子的孤電子對與 π 電子基團共軛時，一般使生物堿的堿性減弱。 苯胺型： 苯胺氮原子上的孤電子對與 π 電子形成 pπ 共軛體系后，其堿性減弱。 環(huán)已胺（ ） 苯胺（ ） 毒扁豆堿（ ， ） 酰胺型： 酰胺氮原子上的孤電子對與羰基形成 pπ 共軛效應，使其堿性極弱。 胡椒堿（ ） 秋水仙堿（ ） 咖啡堿（ ） 并非所有的 pπ 共軛效應都能使生物堿的堿性減弱。 胍（ ） 氮原子由于附近取代基的空間立體障礙或分子構(gòu)象因素，而使質(zhì)子難于接近氮原子，堿性減弱。 甲基麻黃堿（ ） 麻黃堿（ ） 莨菪堿（ ） 東莨菪堿（ ） 山莨菪堿 利血平（ ） 當生物堿成鹽后，氮原子附近如有羥基、羰基，并處于有利于形成穩(wěn)定分子內(nèi)氫鍵時，氮上的質(zhì)子不易離去，其共軛酸穩(wěn)定，則堿性強。 鉤藤堿的共軛酸 異鉤藤堿的共軛酸 對于具體生物堿來說，若影響堿性的因素不止一個，則需綜合考慮。 影響因素 典型 化合物 雜化方式 四氫異喹啉 異喹啉 電性效應 苯異丙胺 麻黃堿 去甲麻黃堿 （誘導效應） 胡椒堿、秋水仙堿、咖啡堿堿性弱 （共軛效應） 空間效應 莨菪堿 山莨菪堿 東莨菪堿 氫鍵效應 鉤藤堿 異鉤藤堿 最佳選擇題 其共軛酸因分子內(nèi)氫鍵而穩(wěn)定的是（ ） [答疑編號 5630020201] 【正確答案】 C 麻黃堿的堿性（ ）強于去甲麻黃堿（ ）的原因是由于（ ） [答疑編號 5630020202] 【正確答案】 B 五、沉淀反應 生物堿在酸性水或稀醇中（苦味酸試劑可在中性條件下進行），與某些試劑生成難溶于水的復鹽或絡合物的反應稱為生物堿沉淀反應。 原因：生物堿在酸性條件下成鹽，易溶于水與沉淀試劑反應，所生成沉淀易于觀察。 判定注意事項： ① 對生物堿定性鑒別時，應用三種以上試劑分別進行反應，均陽性或陰性方有可信性。 ③ 水溶液中如有蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、鞣質(zhì)等亦可與此類試劑產(chǎn)生陽性反應，故應在被檢液中除掉這些成分。 ② 可用于試管定性反應和色譜的顯色劑。 ④ 個別沉淀試劑可用于分離純化生物堿，如雷氏銨鹽可用于沉淀分離季銨堿。 六、顯色反應 某些生物堿能與一些試劑反應生成不同顏色的產(chǎn)物，這些試劑成為生物堿顯色劑。 多項選擇題 與碘 — 碘化鉀在酸性水溶液中能生成紅棕色沉淀的有（ ） [答疑編號 5630020203] 【正確答案】 AE 可使嗎啡初顯紫色漸轉(zhuǎn)棕色的試劑是 ,5二硝基苯甲酸 ﹪釩酸銨的濃硫酸溶液 ﹪鉬酸鈉的濃硫酸溶液 [答疑編號 5630020204] 【正確答案】 D 第三節(jié) 生物堿的提取與分離 一、總生物堿的提取 揮發(fā)性生物堿如麻黃堿可用水蒸氣蒸餾法提取。 提取方法 溶劑 方法 純化 水或酸水 提取法 %～ 1%的硫酸、鹽酸或醋酸、 酒石酸溶液 浸漬、 滲漉、 回流、 連續(xù)回流 （ 1）陽離子樹脂交換法 （ 2）萃取法 醇類溶劑 提取法 甲醇、乙醇 酸水 堿化 萃取法處理去除脂溶性雜質(zhì) 親脂性有機溶劑提取法 三氯甲烷、苯、乙醚以及二氯甲烷等 同上 附：陽離子交換樹脂法 將總堿的酸水提取液通過強酸型陽離子交換樹脂柱，使酸水中生物堿陽離子交換在樹脂上，而非生物堿化合物則流出柱外，用中性水或乙醇進一步洗除柱中的雜質(zhì)。也可用含氨水的乙醇洗脫液直接洗脫，中和 洗脫液，回收乙醇即得總生物堿。 ② 成鹽后，弱堿鹽在弱堿條件下即可轉(zhuǎn)變成游離生物堿，易溶于親脂性有機溶劑；強堿鹽則需在較強堿性條件下轉(zhuǎn)變成游離生物堿，溶于親脂性有機溶劑。 具體方法有兩種： ① 總生物堿溶于親脂性有機溶劑， pH由高至低依次萃取，生物堿可按堿性由強至弱先后成鹽依次 被萃取出而分離 ② 總生物堿溶于酸水，逐步加堿使 pH值由低至高分離。如從洋金花的乙醇浸出液中分離莨菪堿和東莨菪堿，利用二者堿性差別進行分離。 （氧化苦參堿的極性大于苦參堿，難溶于乙醚） 漢防己中漢防己甲素和漢防己乙素的分離。 （在草酸中溶解度不同，麻黃堿溶解度小于偽麻黃堿） （兩性） 含羧基的生物堿能與碳酸氫鈉生成羧酸鹽而溶于水，可與其他堿分離； 酚性生物堿的酚羥基具有弱酸性，可與氫氧化鈉溶液生成鹽溶于水，而與其他非酚性生物堿分離。 內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿可在堿性水液中加熱開環(huán)生成溶于水的羧酸鹽而與其他生物堿分離，在酸性下又環(huán)合成原生物堿而沉淀，如喜樹堿。以苯、氯仿、乙醚等親脂性有機溶劑或以其為主的混合溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。 如三尖杉中的抗癌生物堿三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿的分離，兩者結(jié)構(gòu)僅差一個亞甲基。 R1：三尖杉酯堿 R2：高三尖杉酯堿 （ HPLC） 優(yōu)點： 分離效能好、靈敏度高、分析速度快 。 此外，制備型薄層色譜、干柱色譜、中壓或低壓柱色譜等也常用于分離生物堿。 （二）溶劑法 利用水溶性生物堿能夠溶于極性較大而又能與水分層的有機溶劑（如正丁醇、異戊醇或氯仿 甲醇的混合溶劑等）的性質(zhì)，用 這類溶劑與含這類生物堿的堿水液反復萃取，使水溶性生物堿與強親水性的雜質(zhì)得以分離。 硅膠適用注意：硅膠為酸性吸附劑，易造成拖尾或復斑，影響分離效果。 氧化鋁 本身顯弱堿性，不經(jīng)處理便可用于分離和檢識生物堿，一般較常用，特別適合分離親脂性較強的生物堿。 若 Rf值太小，加入適量甲醇、丙酮等極性較大的溶劑； 若 Rf值太大，加入適量苯、環(huán)己烷等極性較小的溶劑。 特別適用于分離有些結(jié)構(gòu)十分相近的生物堿。 甲酰胺適合分離弱極性或中等極性的生物堿；水適合分離水溶性生物堿。 在配制流動相時，需用固定相飽和。（如碘化鉍鉀不顯色，可選用其他特殊顯 色劑） （二）紙色譜 生物堿的紙色譜多為正相分配色譜。 以水作固定相的紙色譜，宜用親水性溶劑系統(tǒng)作展開劑，如 BAW系統(tǒng)（正丁醇 乙酸 水 =4： 1： 5，上層）； 以甲酰胺和酸性緩沖液作固 定相的紙色譜，多以苯、三氯甲烷、乙酸乙酯等親脂性有機溶劑為主組成的溶劑系統(tǒng)作展開劑。 紙色譜所用的顯色劑與薄層色譜法基本相同，但含硫酸的顯色劑不宜使用。其中以分配色譜法中的反相色譜法應用較多。 由于生物堿具堿性，使用的流動相以偏堿性為好。分離結(jié)果見圖。分離度均大于 ，峰形對稱。 HPLC法分離罌粟殼中的嗎啡、可待因和罌粟堿 嗎啡； 可待因； 罌粟堿 第四節(jié) 含生物堿的中藥實例 一、苦參 （一）苦參中主要生物堿及其化學結(jié)構(gòu) 主要生物堿：苦參堿和氧化苦參堿，此外還含有羥基苦參堿、 N甲基金雀花堿、安娜吉堿、巴普葉堿和去氫苦參堿（苦參烯堿）等。 結(jié)構(gòu)分類：這些生物堿都屬于雙稠哌啶類，具喹喏里西啶的基本結(jié)構(gòu)，除 N甲基金雀花堿外，均由兩個哌啶環(huán)共用 一個氮原子稠合而成。其中， α 、 β 、 δ 苦參堿為結(jié)晶體，常見的是 α 苦參堿，為針狀或棱柱狀結(jié)晶，熔點 76℃ 。 氧化苦參堿為無色正方體狀結(jié)晶（丙酮），熔點 207～ 208℃ （分解），含一分子結(jié)晶水的氧化苦參堿的熔點為 77～ 78℃ 。 叔胺氮，且處于駢和哌啶環(huán)之間，立體空間效應小，堿性較強。 氧化苦參堿是苦參堿的 N一氧化物，具半極性配位鍵，其親水性比苦參堿更強，易溶于水，可溶于氯仿，但難溶于乙醚。 苦參生物堿的極性大小順序是：氧化苦參堿＞羥基苦參堿＞苦參堿。 （三）苦參生物堿的提取與分離 苦參以稀酸水滲漉，通過陽離子交換樹脂交換提取總生物堿。 要生物堿的分離 （四）苦參生物堿的生物活性 現(xiàn)代臨床及藥理學研究表明，苦參總生物堿具有消腫利尿、抗腫瘤、抗病原體、抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、擴張血管、降血脂、抗柯薩奇病毒和調(diào)節(jié)免疫等作用。 二、麻黃 （一）麻黃中主要生物堿及其化學結(jié)構(gòu) 主要成分：以麻黃堿和偽麻黃堿為主，前者占總生物堿的 40%～ 90%。 《中國藥典》指標成分： 鹽酸麻黃堿 。 甲基麻黃堿（ ） 麻黃堿（ ） 去甲基麻黃堿（ ） 麻黃堿和偽麻黃堿屬仲胺衍生物，且互為立體異構(gòu)體，它們的結(jié)構(gòu)區(qū)別在于 C1