【正文】 靠的一線單藥治療藥物 2第十四 頁 ，共七十六 頁 。 pp2783. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2024),doi:第十五 頁 ，共七十六 頁 。臨床上到達治療目標面臨的問題和挑戰(zhàn)? 指南定義的治療終點明確，但治療療程不確定? 大局部患者難以在短期治療下到達治療目標? 長期治療中面臨的主要問題－耐藥問題? 長期不標準治療產生的臨床耐藥人群? 逐漸增多的多藥耐藥患者－難治人群第十七 頁 ，共七十六 頁 。44:422431第十八 頁 ，共七十六 頁 。由于 HBV耐藥通路的存在限制了后續(xù)藥物的選擇S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2024, S1, V46, S192。41:13911398阿德福韋、拉米夫定L180M+M204V+N236T多藥耐藥阿德福韋、拉米夫定rtA181T/V共享耐藥無環(huán)磷酸鹽化合物(阿德福韋 , 替諾福韋 )rtN236T 236L核苷 (拉米夫定、替比夫定 ) 環(huán)戊烷 /烯（恩替卡韋）rtM204V/I204引起耐藥突變位點途徑第二十 頁 ，共七十六 頁 。 不同的患者人群和試驗設計EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2024。降低耐藥的策略?挽救?預測?預防第二十二 頁 ，共七十六 頁 。45:507–539.預防耐藥策略第二十三 頁 ，共七十六 頁 。 PCR 檢測檢測 。130:20392049Colonno RJ,et al. J 。拉米夫定耐藥導致臨床難治群體1核苷初治患者 LVD耐 藥 患者10HBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml)ADV耐藥突變的患者比例* (%)阿德福 韋單藥 治 療 初治患者 (n = 38) 和拉米夫定耐 藥 患者 (n= 57) 48周的 應 答情況p = Lee YS et al. Hepatology 2024。? 預測耐藥需要準確的 HBV DNA監(jiān)測和及時修正治療方案? 臨床實際：仍在采用晚期挽救治療? 預測耐藥的策略難以將耐藥降到最低預防耐藥策略第二十六 頁 ，共七十六 頁 。5:890–897. 12周檢測 :原發(fā)應答判斷病毒學應答 早期治療失敗依從性良好 依從性不好24周檢測 :早期應答PCR 檢測陰性完全病毒學應答介于 ≥300 和104copies/ml局部病毒學應答≥ 104 copies/ml病毒學應答不好開始治療加用第二種藥物繼續(xù)原方案治療每 6個月監(jiān)測一次初始選擇低耐藥基因屏障藥物：加用不同變異位點的藥物初始選擇高耐藥基因屏障藥物：每 3個月監(jiān)測一次，持續(xù)超過 48周初始選擇抗病毒療效弱藥物：每 3個月監(jiān)測一次，持續(xù)至 48周48周時完全應答，繼續(xù)治療48周時不完全應答，加用療效更強并且不交叉耐藥的藥物第二十七 頁 ，共七十六 頁 。 45:507–539.465321 x ULN生化學突破第二十八 頁 ，共七十六 頁 。預防耐藥策略最大限度抑制病毒復制提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒 “逃逸〞? 防止序貫治療? 防止中斷治療? 選擇需要多個位點置換才耐藥的藥物? 使用最強抗病毒療效的藥物Locarnini S, et al. Antivir Ther 2024。耐藥基因屏障 核苷類藥物發(fā)生耐藥所需置換位點數(shù)目注 : LdT說明書報告細胞培養(yǎng)中 L180M/M204V二個位點置換和 A181V位點置換分別顯示 ≥ 1000 和 3 到 5倍敏感度的下降Locarnini S, et al. Antivir Ther 2024。耐藥管理－預防策略強效的病毒抑制避免耐藥+ 預防病情進展降低病毒載量至不可測水平維持對病毒復制的抑制雙重保護長期持久的病毒抑制CHB 最終治療目標 1–31. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2024。45:507–539.3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2024。小結? 挽救策略? 臨床應用最多，但后續(xù)治療效果不佳，費用增加? 預測策略? 可減少局部耐藥，但無法從根本上防止耐藥?？偨Y ? 2024最新指南均推薦強效高耐藥屏障藥物作為慢乙肝治療首選? 在核苷患者中開始抗病毒治療是保證持久抑制病毒復制的最佳答案治療策略，并帶來組織學的改善? 最佳答案耐藥管理策略是選用強效且高基因屏障的抗病毒藥物 31. . Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2024 available on line pp152. Liaw YF, et al. Hepatol Int (2024) 2。HBV攜帶者的肝病病程進展攜帶者的肝病病程進展死亡死亡26% HBeAg(+) 慢乙肝慢乙肝810% for HBeAg() 慢乙肝慢乙肝2050%慢性慢性 HBV感染感染慢乙肝慢乙肝代償性肝硬化代償性肝硬化失代償性肝硬化失代償性肝硬化 肝細胞肝癌肝細胞肝癌非活動性非活動性%23%78%2050%%35%6070%3040%Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2024。生存率生存率%1 32 4 5020406010080 慢性活動性肝炎伴 肝硬化失代償肝硬化 214%55%年數(shù)年數(shù)0 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov。103(5):16305 肝硬化的結局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率 )第三十六 頁 ，共七十六 頁 。130。影響肝硬化惡化的因素HBV DNA載量載量年齡年齡肝功能：肝功能： 白蛋白、膽紅素、白蛋白、膽紅素、 ALT反復增高反復增高門靜脈高壓：門靜脈高壓： 血小板、脾腫大血小板、脾腫大Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:65666第三十八 頁 ，共七十六 頁 。101:17971803*p trend 第三十九 頁 ，共七十六 頁 。長期抑制病毒復制是乙肝治療的重要目標? 2024年中國慢乙肝防治指南 1? 慢性乙肝的治療目標是最大限度的長期抑制或消除 HBV，減輕肝細胞炎? 癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝? 硬化、 HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生 ,從而改善生活質量和延長存活時間? 2024年 AASLD指南 2? 乙肝治療的目標是防止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生 ….? 實踐中，到達這些目標需長期抑制病毒復制? 2024年 EASL指南 3? 慢乙肝的治療目標是預防肝病進展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、 HCC和死亡，從而改善生活質量，延長生存期。132:158615943. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2024),doi:，共七十六 頁 。CHB失代償性肝硬化的管理第四十三 頁 ，共七十六 頁 。血清轉換中止 治療后隨訪 復發(fā)臨床終點終止中止 治療后隨訪 6個月分析主要終點數(shù)據(jù)分析主要終點數(shù)據(jù) 。 , SD)。賀普丁顯著延緩疾病進展賀普丁顯著延緩疾病進展3年內賀普丁組僅年內賀普丁組僅 %(34/436)出現(xiàn)疾病進展出現(xiàn)疾病進展 *，撫慰劑組那么，撫慰劑組那么 %(38/215)(P=)出現(xiàn)疾病進展出現(xiàn)疾病進展 *，賀普丁，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進展治療使出現(xiàn)疾病進展 *的風險概率降低了的風險概率降低了 55％％ (Hazard Ratio 為為 ) Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2024: 25。351: 152131.%%*疾病進展的定義為首次出現(xiàn)以下任何一種情況：疾