【正文】 經(jīng)末梢內(nèi) , 胞裂外排釋放。 ? 生理狀態(tài)下 , 谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的興奮作用快而短暫 , 導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞去極化。 多肽類 利用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù) ,發(fā)現(xiàn)腦、垂體和胃腸道都有腦啡肽和內(nèi)啡肽 ,這些多肽在神經(jīng)系統(tǒng)多起抑制作用。 第二十八頁，共一百零一頁。 ? 不久又從垂體及腦內(nèi)提取出 α 內(nèi)啡肽、β 內(nèi)啡肽、 γ 內(nèi)啡肽 ,性質(zhì)相似 ,都是內(nèi)源性具阿片樣作用的肽類 , 故稱為內(nèi)源性阿片樣肽類。 第二十九頁，共一百零一頁。 組胺 (Histamine) ? 最近研究說明，組胺可能是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)或稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。 ? 腦內(nèi)組胺神經(jīng)元集中在下丘腦、中腦及黑質(zhì)等處 ,纖維投射到丘腦、邊緣系統(tǒng)及大腦皮質(zhì)。 第三十一頁，共一百零一頁。幾乎存在于人和動(dòng)物的各種組織和體液中。 ? 腦內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都具有合成 PG的能力。 第三十二頁，共一百零一頁。 一、乙酰膽堿的心血管作用 ? 乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。 ? 它對(duì)中樞神經(jīng)元的作用以興奮作用為主。 第三十四頁，共一百零一頁。 ? 在 Ca2+的參與下 , Ach釋放至間隙并作用于后膜受體 , 介導(dǎo)其信息的傳遞。 ? 某些藥物如毒扁豆堿等可抑制 AchE的活性 ,引起內(nèi)源性 Ach的蓄積。 第三十五頁，共一百零一頁。 〔二〕乙酰膽堿受體 ? Ach在腦內(nèi)有 M〔 mAchR〕和 N〔 nAchR)兩種受體有。當(dāng) mAchR和配體結(jié)合后 , 將激活細(xì)胞膜上的 G蛋白 , 再通過第二信使系統(tǒng) , 改變膜離子通道的功能 , 最終引起細(xì)胞興奮性增高。 ? 目前已發(fā)現(xiàn) mAchR包括 M1M5五種亞型 , 在周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮多種功能。 ? nAchR是配體門控離子通道。 ? 它的作用時(shí)間短。 第三十八頁，共一百零一頁。 〔三〕 Ach的心血管作用 ? Ach的生理作用 Ach作用于心肌細(xì)胞膜的 M型膽堿能受體，使 AC抑制，因此細(xì)胞內(nèi) cAMP濃度降低，肌漿網(wǎng)釋放 Ca2+減少 ,可導(dǎo)致心率減慢，心房肌收縮能力減弱，心房肌不應(yīng)期縮短，房室傳導(dǎo)速度減慢，即具有負(fù)性變時(shí)、變力和變傳導(dǎo)作用。 ? 乙酰膽堿與心血管疾病的關(guān)系 ? 中樞膽堿通路神經(jīng)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能有極其密切的關(guān)系。 ? 當(dāng)缺血達(dá) 2h 后 , 再灌注 傷隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)而加重 , 且出現(xiàn)對(duì)健側(cè)的損傷。 第四十一頁，共一百零一頁。 ? 研究說明 , AchE或許通過調(diào)節(jié) Ach的變化 , 控制腦組織及神經(jīng)細(xì)胞的受害進(jìn)程 , 這種調(diào)節(jié)表現(xiàn)為對(duì)時(shí)間和劑量的依賴性 . ? 國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦缺血后 Ach 釋放量很快上升 , 而 Ach有加強(qiáng)谷氨酸的神經(jīng)興奮毒性的作用。 第四十二頁，共一百零一頁。其主要作用為 : ? ① AChE 能拮抗 ACh對(duì)神經(jīng)元的遲發(fā)性損害 ,對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)、營養(yǎng)作用 。 第四十三頁，共一百零一頁。 〔一〕、多巴胺受體 ? DA受體分為 D D D D4 和 D5五個(gè)亞型。 ? D2：尾狀核頭端和側(cè)面 ,伏隔核等 。 ? D4： 海馬、尾殼、嗅結(jié)節(jié)、黑質(zhì)等 。 ? 其中 D1和 D2受體在缺血性腦損傷中起著重要的作用 , 第四十五頁，共一百零一頁。 ? DA 最顯著的變化在紋狀體。 在大鼠 4血管結(jié)扎 (4VO)模型 ,缺血 10min DA 可達(dá)正常組的 500倍。缺血時(shí)間越長(zhǎng) , DA峰值越高。 ? 腦缺血后細(xì)胞外 DA明顯增加的原因： ① 因 能量障礙 引起的 膜去極化 的結(jié)果。 ② 其次 , 缺血后神經(jīng)元對(duì) DA的滅活作用減弱 ,即對(duì)遞質(zhì)的重?cái)z取和單胺氧化酶對(duì)遞質(zhì)的降解作用均因 ATP短缺而明顯減退。 第四十七頁，共一百零一頁。 ? 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沙土鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎后 , DA 能神經(jīng)元末稍重?cái)z取功能明顯受損。如事先損傷黑質(zhì)那么紋狀體神經(jīng)元的壞死明顯減輕。 ? ③ 向大腦皮層注入微量 DA ,可造成該區(qū)神經(jīng)元變性、壞亡。 DA 損傷神經(jīng)元的機(jī)制 : ? ① DA的直接神經(jīng)毒性作用 : ? DA 與紋狀體選擇易損性有密切關(guān)系。 ? 但是 , 事先損傷黑質(zhì)并不能改善缺血時(shí)紋狀體的能量供給 , 說明 DA有直接的神經(jīng)毒性或介導(dǎo)其它活性物質(zhì)的毒性反響 , 最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死。 ? ②興奮性氨基酸 ( excitatory amino acid , EAA) 介導(dǎo) DA的作用 : 皮層有投射到紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維。 切斷皮層 紋狀體的谷氨酸能纖維可保護(hù)紋狀體的缺血性損傷。 第五十頁，共一百零一頁。 ? FR一旦形成 ,就會(huì)引發(fā)脂質(zhì)過氧化反響 ,破壞細(xì)胞的脂質(zhì)微環(huán)境 ,破壞微血管 ,引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、 DNA、 RNA、氨基酸及高糖分子氧化、交聯(lián)、變性 ,抑制線粒體呼吸功能 , 引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載等。 受體作用機(jī)制 ? 研究發(fā)現(xiàn) ,D D2受體的生物學(xué)效應(yīng)與 G蛋白有關(guān)。 ? D1受體拮抗劑 SCH23390可減輕腦缺血所導(dǎo)致的海馬 CA1區(qū)神經(jīng)元的損傷 . ? D1受體沖動(dòng)劑 SKF38393可加重這種損害。 ? 刺激 D1受體將增加紋狀體內(nèi) cAMP的含量 ,使細(xì)胞內(nèi) Ca2+含量增高 ,從而加重缺血性損傷。 ? 紋狀體中 DA的釋放受黑質(zhì)突觸前 D2受體的調(diào)節(jié)。 三、腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管藥理 ? 〔一〕腎上腺素和去甲腎上腺素受體 ? 〔二〕腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用 第五十四頁，共一百零一頁。 〔二〕 Adr和 NA的心血管藥理作用 ? Adr和 NA與心血管疾病的關(guān)系 ? 一些學(xué)者認(rèn)為 ,NA系統(tǒng)的激活可對(duì)腦缺血起保護(hù)作用 , 其依據(jù)是 : ? ①動(dòng)物腦缺血前 , 體循環(huán)靜脈注射 NA可保護(hù)海馬〔 Hippocampal〕 CA1 、 CA2 區(qū)神經(jīng)元損傷。 第五十六頁，共一百零一頁。 ③損害腎上腺素的中樞核團(tuán)藍(lán)斑時(shí)可加重缺血性損傷。 但是 , 更多的學(xué)者認(rèn)為 NA 是一種損害因素 , 其機(jī)制有 : ①腎上腺素能神經(jīng)纖維廣泛分布于腦血管 , 通過控制血管運(yùn)動(dòng)來調(diào)節(jié)腦血流量。腦缺血后 , NE 大量釋出 , 激活 α 受體 , 介導(dǎo)血管收縮反響。 ② NA可加強(qiáng)海馬錐體細(xì)胞對(duì) NMDA的去極化反響 ,因此，可加強(qiáng) EAA的神經(jīng)毒作用。 四、 5－ HT的心血管作用 ? (一 ) 5－ HT受體 ? 〔二〕 5－ HT的心血管作用 ? 5－ HT的生理作用 ? 5－ HT與心血管疾病的關(guān)系 ? 2． 1 腦缺血時(shí) 5HT的變化 ? 2． 2 5 HT損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制 第五十九頁，共一百零一頁。 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 5HT含量只占總量的 1%～ 2％。 第六十頁，共一百零一頁。其中除 5HT3受體屬配體門控離子通道外，其余均屬 G蛋白偶聯(lián)受體超家族。主要分布于與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的邊緣系統(tǒng)(海馬的 CA1神經(jīng)元 )、中縫背核等。 ? 5HT2受體是一種興奮性受體 , 主要分布于血管平滑肌、血小板及中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核。 ? 5HT3受體分布在迷走神經(jīng)背核與疑核。 第六十一頁，共一百零一頁。在局部腦缺血模型 , 因 5HT釋放增多 , 致使腦實(shí)質(zhì) 5HT 含量降低。 第六十二頁，共一百零一頁。 ? 有報(bào)道 5HT可破壞血腦屏障 ,所以不能排除局部 5HT來自體循環(huán)的可能性。 ? 與 5HTR1 受體相反 , 5HTR2轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與 5HTR1明顯不同，主要與磷酸肌醇信號(hào)系統(tǒng)有關(guān)，激活后引起磷脂水解產(chǎn)生磷脂酰肌醇為第二信使，介導(dǎo)顱腦血管收縮、顱腦毛細(xì)血管通透性增加和血小板聚集。 第六十三頁，共一百零一頁。 ? 用 5HT1 受體沖動(dòng)劑 Bay R1531,8OHDPAT均能保護(hù)沙土鼠海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損傷； ? 而 5HT2受體拮抗劑凱坦色林 〔 Ketanserin) 也有明顯的保護(hù)作用。 ? 1． 2 5 HT損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制 ? 對(duì)腦血管及腦血流的影響 : ? 5HT受體廣泛分布于腦血管 , 參與腦血流量的調(diào)節(jié)。 ? 5HT對(duì)小血管的這種舒張作用是內(nèi)皮依賴的 , 即由 內(nèi)皮舒張因子 介導(dǎo)。 第六十五頁，共一百零一頁。 ? 給動(dòng)物注射具有 5HT 毒性作用的二甲安他非林 , 在損傷部位 ,血流量和葡萄糖利用率之間的相