【正文】 ? 粒度試驗(yàn)也屬于這個(gè)范疇，根據(jù) 產(chǎn)品性能可在生產(chǎn)過程中檢驗(yàn)或在出廠時(shí)檢驗(yàn)。 [見判斷圖 7（ 1）～ 7（ 2） ]。因此，如果在原料藥或制劑的生產(chǎn)中獲得新的經(jīng)驗(yàn)（入某一特定雜質(zhì)的認(rèn)可限度），有必要建議修訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。 當(dāng)申報(bào)時(shí)只獲得有限的數(shù)據(jù)時(shí)，有必要隨著更多資料的獲得，對最初批 準(zhǔn)的試驗(yàn)和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)重新審核，必要時(shí)可以降低或提高認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。最終滅菌制劑的無菌檢驗(yàn)就是一例。這些參數(shù)通?？梢员桓_的控制和測定，因此在判斷無菌結(jié)果時(shí)，它們比最終產(chǎn)品的無菌試驗(yàn)更可靠。值得注意的是，在提出參數(shù)釋放前，無菌工藝應(yīng)該經(jīng)過充分論證，并定期重新論 證，以表明其始終保持在有效的狀態(tài)。 可替代的方法 可替代的方法是指在測定某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，它與法定的方法相比，在控制原料藥或制劑質(zhì)量的程度上相當(dāng)或更優(yōu)越。但貨架壽命期間的產(chǎn)品仍應(yīng)以色譜法來檢定其是否符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 。不同地區(qū)的藥典方法和 /或認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)會(huì)存在差異，只要所有地區(qū)的管理機(jī)構(gòu)都能接受協(xié)調(diào) 后的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，就可能得到協(xié)調(diào)一致的規(guī)范。歐洲藥典、日本藥局和美國藥典的藥典討論組（ PDG）已承諾盡快統(tǒng)一這些分析方法。例如，達(dá)成協(xié)調(diào)后，使用日本藥典方法得到的無菌數(shù)據(jù)以及它的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)在這三個(gè)地區(qū)注冊時(shí)，均認(rèn)為是可以接受的。 鑒于本指導(dǎo)原則的總體價(jià)值與藥典的分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)程度有關(guān)， Q6A專家工作組一致同意：三國藥典任何一方均不得擅自修改已達(dá)成協(xié)調(diào)的各論。 技術(shù)進(jìn)展 新的分析技術(shù)在不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)在不斷改進(jìn)，當(dāng)認(rèn)為這些新技術(shù)能提供更進(jìn)一步的質(zhì)量保證或經(jīng)證明其合理性，就應(yīng)予采用。如：制劑中就不必檢查意在原料藥中控制過的并且不屬 于降解產(chǎn)物的雜質(zhì)。 參比標(biāo)準(zhǔn)品 參比標(biāo)準(zhǔn)品或參比物質(zhì)系指在含量測定、鑒別、純度試驗(yàn)中作為標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)。用于新原料藥含量測定的參比標(biāo)準(zhǔn)品，其雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)格地鑒定和控制，其純度應(yīng)用定量的方法測定?！胺?合規(guī)范”是指原料藥和制劑按照給定的方法試驗(yàn)，結(jié)果符合所建立的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。 除了出廠試驗(yàn)外，規(guī)范中可能還列出了生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)（見 ）、定期試驗(yàn)和其他不必每批必檢的試驗(yàn)。在沒有進(jìn)行每批必檢的情況下，應(yīng)能保證原料藥或制劑一旦被檢驗(yàn)，其結(jié)果應(yīng)符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。 規(guī)范的論證 規(guī)范最初提出時(shí)，應(yīng)對每一個(gè)方法和每一個(gè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行論證。 指導(dǎo)原則中未提及的一些其他方法也可以使用和接受。論證應(yīng)以新原料藥的合成和制劑生產(chǎn)工藝中獲得的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。 制定和論證規(guī)范時(shí)，應(yīng)考慮穩(wěn) 定性和生產(chǎn)規(guī)模放大論證批次的試驗(yàn)結(jié)果，特別是初步穩(wěn)定性試驗(yàn)批次的結(jié)果。如果根據(jù)一個(gè)有代表性的場所的數(shù)據(jù)來制定檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，那么各個(gè)其他生產(chǎn)場所生產(chǎn)出來的產(chǎn)品均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。呈報(bào)的試驗(yàn)結(jié)果中應(yīng)包括研究開發(fā)工作的數(shù)據(jù)，還應(yīng)包括擬上市生產(chǎn)的 新原料藥或新藥制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 常規(guī)試驗(yàn) /標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)施以下各節(jié)推薦的內(nèi)容時(shí)，應(yīng)考慮 ICH 指導(dǎo)原則“分析方法論證文本”和“分析方法論證：方法學(xué)” 新原料藥 以下試驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)一般適用于所有新原料藥 （ a） 性狀：對新原料藥狀態(tài)（如固體、液體）和顏色的定性描述。 （ b） 鑒別： 理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好地區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。僅以一個(gè)色譜保留時(shí)間作為鑒別是不具專屬性的， 但 用兩種具不同分理原理的色譜方法 或用一 種色譜方法 與其他試驗(yàn)結(jié)合，如： HPLC/UV二級管陣列、 HPLC/MS 或 GC/MS 通常是可接受的。 具光學(xué)活性的新原料藥，也需進(jìn)行專屬性鑒別或進(jìn)行手性含量測定。 （ c） 含量測定：應(yīng)選專屬性強(qiáng)、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法測定新原料藥含量。 如果認(rèn)為含量測定采用非專屬的方法是可行的，則應(yīng)該用另一種分析方法來補(bǔ)充完善其專屬性。 （ d） 雜質(zhì)：雜質(zhì)包括有機(jī)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑，參見 ICH 指導(dǎo)原則“新原料藥雜質(zhì)”和“藥品中的殘留溶劑”的具體內(nèi)容。在申報(bào)時(shí)，不可能有足夠的數(shù)據(jù)來評估工藝的連貫一致性，因此，在申報(bào)時(shí)就建立一個(gè)能完全合適所有批次數(shù)據(jù)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是不合適的 （見 ）。若在生產(chǎn)和貯藏中任何一項(xiàng)發(fā)生變化，應(yīng) 進(jìn)行調(diào)查，并做出相應(yīng)措施。如果在貯存中顏色發(fā)生變化，可考慮進(jìn)行定量分析。鑒別試驗(yàn)對該原料藥應(yīng)具專屬性，如入紅外光譜。 （ c） 含量測定：所有新制劑的含量測定要用專屬性強(qiáng)，能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法。如果含量均勻度的方法也適用于含量測定，新藥制劑的含量均勻度的結(jié)果可用于制劑含量的測定 。如：若 新藥制劑在出廠時(shí) 用滴定法測定含量，應(yīng)同時(shí)選用適當(dāng)?shù)姆椒y定雜質(zhì)。 （ d） 雜質(zhì)：雜質(zhì)包括有機(jī)、無機(jī)雜質(zhì) （降解產(chǎn)物） 和殘留溶劑， 詳 見 ICH 指導(dǎo)原則“ 新藥制劑 雜質(zhì)”和“藥品中的殘留溶劑”。應(yīng)對單個(gè)的特定的降解產(chǎn)物（包括已鑒定的和未鑒定的）及總的降解產(chǎn)物的限度進(jìn)行規(guī)定。但當(dāng)合成的雜質(zhì)同時(shí)也是降解物時(shí)，應(yīng)檢測其量并列入到總降解產(chǎn)物的限度中。 判斷流程圖 2闡述了如何從開發(fā)研究的數(shù)據(jù)群中推測 降解產(chǎn)物的 限度。 專屬性試驗(yàn) /標(biāo)準(zhǔn) 除上述常規(guī)試驗(yàn)外，以下試驗(yàn)項(xiàng)目可在各種原料藥或制劑試驗(yàn)時(shí)根據(jù)具體情況逐項(xiàng)考慮。在特殊情況或出現(xiàn)新的情況時(shí)，可能還需要進(jìn)行下列試驗(yàn)以外的其他試驗(yàn)。測定這些性質(zhì)的方法通常獨(dú)特 ，又無需作太多的添置，如毛細(xì)管測熔點(diǎn)，阿貝折射儀折光。 （ b） 粒度：對一些要制成固體或混懸制劑的新原料藥，粒子大小將顯著影響溶出速率、生物利用度和 /或穩(wěn)定性，在這種情況下應(yīng)用適當(dāng)方法測定粒子大小，并建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。 （ c） 多晶型：有些新原料藥以不同晶型存在，不同晶型物理性質(zhì)不同。在某些情況下，形態(tài)不同可影響 新藥制劑的質(zhì)量或功效。 物理化學(xué)測試和技術(shù)常用于測定是否存 在多種形態(tài)，這些方法舉例如下：熔點(diǎn)（包括熱層顯微鏡）、固體形態(tài)的紅外光譜、粉末 X衍射、熱分析法 [差熱掃描（ DSC）、熱重分析（ TGA）和差熱分析（ DTA） ]、雷曼光譜、電子掃描顯微鏡、固態(tài)核磁共振光譜（ NMR） . 判斷圖 4（ 1）～（ 3）對何時(shí)和何檢測和控制多晶型上提供了附加指導(dǎo)原則。圖 1 和圖 2 考慮原料藥是否有多晶型及不同晶型對藥物制劑是否有影響。圖3 考慮在制劑中多晶型的潛在變化以及這種變化是否影響其性能。多晶型的含量在無其他替代辦法的情況下才作為一個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目并列出認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。然而，根據(jù)這些指導(dǎo)原則中所確定的原則，應(yīng)對手性新原料藥及其制劑中的這些手性雜質(zhì)進(jìn)行另外的處理。 原料藥： 雜質(zhì) 被開發(fā)為單一對映體的手性原料藥，其另一對映體必須用與其他雜質(zhì)相同的方式進(jìn)行控制。經(jīng)論證，可以通過對原料藥及中間體進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)來進(jìn)行控制。 鑒別 當(dāng)原料藥為一個(gè)對映體時(shí)，其鑒別試驗(yàn)應(yīng)能區(qū)分開兩種對映體和其外消旋體混合物。 制劑： 降解產(chǎn)物 有必要控制制劑中的另一對映體，除非在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存中已表明外消旋化微乎其微。否則應(yīng)采用手性含量測定方法，或者可以采用非手性含量測定方法并結(jié)合采用經(jīng)論證的可控制另一對映體存在量的方法。如果制劑在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中外消旋化微乎其微，則 立體特異鑒別試驗(yàn)更適合列入原料藥的規(guī)范中。 （ e） 水分：若已知新原料藥易吸潮或吸濕后降解，或原料藥含結(jié)晶水，則此項(xiàng)試驗(yàn)是重要的。在一些情況下，可以用干燥失重。 （ f） 無機(jī)雜質(zhì)：在開發(fā)階段就應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝考慮是否需要制定對無機(jī)雜質(zhì)（如：催化劑）的試驗(yàn)內(nèi)容和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。其他無機(jī)雜質(zhì)可用其他合適的方法來測定，如原子吸收光譜。微生物試驗(yàn)的種類和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途而定。用于生產(chǎn)供注射用制劑的原料藥，要做內(nèi)毒素試驗(yàn)。 新藥制劑 在特定的新藥制劑中應(yīng)包括附加試驗(yàn)和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，下 面選擇的提供了新藥制劑及其合適的試驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的典型實(shí)例。其他劑型的申報(bào)可參照這些指導(dǎo)原則。 下面的試驗(yàn)適用于片劑（素片和包衣片）和硬膠囊，其中某些試驗(yàn)也適用于軟膠囊和顆粒劑。對立即釋放的劑型，通常進(jìn)行單點(diǎn)測定。這些情況下 ，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和制定標(biāo)準(zhǔn)限度時(shí)，應(yīng)考慮服藥者的個(gè)體差異（例如：老年的胃酸缺乏者）。 對于立即釋放的制劑，如果已證明溶出速率的改變會(huì)顯著影響生物利用度，就應(yīng)研制出能辨別那些生物利用度不好批次的溶出試驗(yàn)條件。 如果溶出度顯著影響生物利用度，設(shè)置的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能剔除生物利用度不好的批次，否則就要制定僅能讓符合 臨床認(rèn)可批次通過的試驗(yàn)條件和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) [見判斷圖 7（ 2） ]。一般在任何指定的時(shí)間點(diǎn)，平均釋放速率的允許變化值不得超過標(biāo)示量的177。 10％，則可接受的 范圍是 40％到 60%） ,除非生物等效性研究支持一個(gè)更寬的范圍 [見判斷圖 7（ 3） ]。當(dāng)崩解與溶出度有很好的相關(guān)或崩解比溶出度更能顯示其溶出特性時(shí)，則崩解試驗(yàn)更合適。在研發(fā)中，通過對做溶出度還是做崩解檢查的選擇的研究，可對處方和工藝的耐用性進(jìn)行評 價(jià) [見判斷圖 7（ 1） ]。如果硬度和脆碎度對制劑質(zhì)量有重要影響（如咀嚼片 ），則在規(guī)范中應(yīng)包括這個(gè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。通常規(guī)范中只列入其中之一，而不同時(shí)包括兩個(gè)。但新藥制劑采用重量差異作檢查，但該制劑超過了允許用重量差異試驗(yàn)均勻度的界限時(shí)，申報(bào)者 應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由制劑所含結(jié)晶水或吸附水的數(shù)據(jù)而定。但應(yīng)首選專屬的水分測定方法（如費(fèi)休氏法）。一般來說， 制劑要進(jìn)行該項(xiàng)檢測，除非其所有原輔料在生產(chǎn)前已檢測過， 并且已經(jīng)有效驗(yàn)證在生產(chǎn)過程中，不會(huì)在被微生物污染或微生物不會(huì)增殖。 應(yīng)制定 需氧菌總數(shù)、 霉菌 和 酵母菌 總數(shù) 及 不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌） 的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) ，這些都 應(yīng)使用 藥典 中合適的方法來檢測 。微生物試驗(yàn)類型和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途而定。 判斷流程圖 8為微生物限度試驗(yàn)的應(yīng)用 提供了附加的指導(dǎo)原則。 （ a） 劑量單位均勻度：這一概念包括制劑的質(zhì)量（重量）和制劑中活性物質(zhì)的含量，可以使用藥典方法檢測。當(dāng)新藥制劑采用重量差異作檢查，但該制劑超過了允許用重量差異試驗(yàn)均勻度的界限時(shí)，申報(bào)者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。這概念適合于單劑量和多劑量的包裝。如果包裝中包括量具（如藥物滴管或瓶