【正文】 部門 變更管理協(xié)調(diào)員 將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員 與變更有關(guān)的部門 給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動 與變更有關(guān)的部門 提出變更申請 申請者 發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請 +行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準(zhǔn) + 行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員 執(zhí)行變更 相關(guān)部門 根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調(diào)員 變更行動完成 通知相關(guān)部門行動已經(jīng)完成 變更管理協(xié)調(diào)員 最終批準(zhǔn) QA 經(jīng)理 變更生效的反饋 相關(guān)部門 批準(zhǔn) 是 不批準(zhǔn) 否 變更程序管理流程圖 38 實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動： ? 驗證 ? 穩(wěn)定性研究 ? 修改 SOP或相關(guān)文件 ? 員工培訓(xùn)等 舉例： 對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動有： 變更批準(zhǔn)前的行動 39 職責(zé)： 范圍：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 ? 變更的發(fā)起 工程部及 機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門 ? 變更執(zhí)行 工程部 ? 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門 任務(wù)或措施： ? 再確認(rèn) ? 再驗證 ? 校準(zhǔn) ? 風(fēng)險評估 技術(shù)變更 40 變更管理實例 ? 變更尼膜同素片的 IPC硬度 ——從 70~120N 變更至 90~140N（變更號：（ 04 ） 028） ? 對拜新同 30mg進(jìn)口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（ 05 ） 001） ? 變更散力痛 10片 /盒的注冊證 ——從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（ 05） 010） ? 多吉美在中國的上市（變更號：（ 06 ） 005） ? 變更有效期的計算方法（變更號：（ 06 ） 012） ? 根據(jù) 24號令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計（變更號：（ 06 ） 023） ? 按照總部 CCDS15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（ 06 ） 120） 41 穩(wěn)定性研究的類型 穩(wěn)定性研究類型 目的 長期穩(wěn)定性研究Lo ng ter m s ta bi li ty 通過時間點的真實數(shù)值來定義新產(chǎn)品的有效期 加速穩(wěn)定性研究 A c c el er at e s ta bi li ty 為推算產(chǎn)品有效期，短期偏差及穩(wěn)定性對比提供數(shù)據(jù)支持。 跟蹤穩(wěn)定性研究 Fo llo w u p Sta bi li ty 通過穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，以獲取生產(chǎn)工藝過程中穩(wěn)定性的變化趨勢，對產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)控。 C ）的穩(wěn)定性試驗，來確定產(chǎn)品的降解方式。C ? 2186。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 43 長期穩(wěn)定性確認(rèn)研究 ? 批的選擇 新產(chǎn)品在市場的投放－ 大批量生產(chǎn)的前 3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號前開始，也可在其后開始。C ? 2186。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 44 加速穩(wěn)定性研究 (AS) ? 貯存條件 ? 在中國常規(guī)貯存條件為 : 40186。C, 75%RH ? 5%RH ? 當(dāng) 6個月的穩(wěn)定性試驗結(jié)果超過有效期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，則應(yīng)在中間條件下進(jìn)一步做加速 穩(wěn)定性試驗（中間試驗） : 30186。C, 65%RH ? 5%RH ? 試驗間隔 ? 至少 4 個時間點： 0, 1， 2， 3月，用于批準(zhǔn)變更時內(nèi)部決定的依據(jù)。 ? 批的選擇 ? 當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前 3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。 ? 變更要求 45 跟蹤穩(wěn)定性研究 (FUS) ? 批的選擇 ? 單一規(guī)格產(chǎn)品 每年一批 ； 如果批次 ≥100 ，則每年兩批 發(fā)生變更或差異時 ?多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品 每個規(guī)格至少一批 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。C ? 2186。 ? 試驗間隔 ?至少每年應(yīng)進(jìn)行該試驗：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時。 ?如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加 0至 24個月間的取樣點。 46 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 1） 編號 變更 研究類型編號 加速試驗 長期試驗 1 生產(chǎn)地點的變更 － 相同設(shè)備（相同設(shè)計及操作規(guī)則） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 不同設(shè)備（不同設(shè)計及操作規(guī)則） 1 2 2 生產(chǎn)工藝的變更 － 規(guī)模（因子 2） 1 2 － 規(guī)模（因子 ≤2 ） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 工藝（如制粒、混合順序） 1 2 － 不同來源的藥物原料 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響） 1 2 － 原料的合成路線變更 研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 － 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑） 3 再加工的變更 1 2 4 包裝工藝的變更 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 47 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 2） 5 成份的變更 － 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化 1 2* 相同活性成份，不同比例 1 2 － 增加或去除次要非活性成份（如色素） 1 （ + 光穩(wěn)定性） 跟蹤穩(wěn)定性試驗 （生產(chǎn)的最初 2批） － 防腐劑的變更 1 （ + 防腐劑挑戰(zhàn)試驗） 3 － 不同成份（如對體外的溶出有影響） 1 3 6 初級包裝的變更 固體口服制劑 － 相同材料、包裝規(guī)格的增減 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 * － 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 （生產(chǎn)的最初 2批） － 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料 1 2 － 包材組成的變更（如更換塑料類型） 1 2 非口服制劑 － 相同材料，包裝規(guī)格的增減 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 * － 變更橡膠塞 1 2 － 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型） 1 2 － 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同類或相關(guān)的批次可以使用 。 49 試驗項目 ? 試驗參數(shù) 試驗應(yīng)包含那些在貯存條件變化時可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。 物理 — 化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） 含量（所有產(chǎn)品） 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） 防腐劑（如果有） 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品） 50 穩(wěn)定性考察舉例 ： ? 達(dá)喜前三批（批號： 10319 13119 131193）的長期確認(rèn)穩(wěn)定性試驗 (Ongoing Stability)（ 穩(wěn)定性試驗號： 11 11 116） ? 變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從 Cerestar至 Roquette， 涉及到成品拜唐蘋 50mg的跟蹤穩(wěn)定性 (FUS) （ 穩(wěn)定性試驗號： 1000165） ? 出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗（ AS） 及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號： 1000174（對比）、1000175） ? 力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（ AS）（ 穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、 1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察 51 ? 生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī) ? 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序 ? 生產(chǎn)商審核程序 ? 從合格的生產(chǎn)商報告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 ? 生產(chǎn)商的變更管理要求 生產(chǎn)商管理 52 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (局令第 9號 ) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的 購入 、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從 符合規(guī)定的單位購進(jìn) ，并按規(guī)定入庫。 各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品 GMP情況進(jìn)行全面檢查。 相關(guān)法規(guī)（ 2） 54 BAG GMP方針第 20號 生產(chǎn)商管理 ? 要求 ? 生產(chǎn)商評估 ? 生產(chǎn)商的批準(zhǔn) ? 生產(chǎn)商的控制 ? 生產(chǎn)商審核 拜耳集團(tuán)規(guī)定 55 拜耳公司建立了以下 5個與生產(chǎn)商管理相關(guān) SOPs ? 10010 變更管理 ? 10020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試 ? 10069 可選擇的生產(chǎn)商的管理 ? 10070 生產(chǎn)商管理 ? 10075 外部分析報告書上結(jié)果轉(zhuǎn)移 ? 11002 生產(chǎn)商審核 拜耳公司規(guī)定 56 新生產(chǎn)商 變更申請 提供樣品 BHC進(jìn)行檢測 結(jié)果 BAG進(jìn)行檢測 調(diào)查表 初審 審核報告 審核報告給生產(chǎn)商 生產(chǎn)商給出反饋 第 2/3次審核