【正文】 t V(1–eKτ） css(max)= X0 V(1–eKτ） css(min)= X0eKτ V(1–eKτ） 0≤t≤τ 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 css= X0 VKτ 負(fù)荷劑量 L= X0 1–eKτ 累積因子 R= css c1 = 1 1–eKτ 2. 口服多次給藥 = FKaX0 V(Ka–K) [( 1–enKτ 1–eKτ ) eKt – 1–enKατ 1–eKατ ) eKαt ( ] 穩(wěn)態(tài)時(shí) css= FKaX0 V(Ka–K) ( eKt 1–eKτ – eKαt 1–eKατ ) 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 css= FX0 VKτ 第 4章 藥物處置及轉(zhuǎn)化 (Disposition and biotransforation of drugs ) ? 一、體內(nèi)藥物二相代謝 (two phases metabolism ) ? 藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期： ? 第一相 第二相 ? 藥物 氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解 結(jié)合的代謝產(chǎn)物 ? 酶 酶 （脂溶性） （水溶性） ? 一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性 ? 有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性 ， 或增加：如 ? 去氧苯比妥 ――――― 苯巴比妥 ? 可待因 ――――― 嗎啡 ? 心得安 ――――― 4－羥心得安 ? 無(wú)活性藥物 ， 生物轉(zhuǎn)化后 ， 生成有活性的產(chǎn)物 ? CTX ――――― －醛磷酰胺 （氧化反應(yīng)）phase I metabolism ? 微粒體中的藥物代謝 (CYP mediated biotransformation ) ? 氧化反應(yīng) ：細(xì)胞色素 p450的氧化作用 。 包括 p448 藥物經(jīng) P450酶系作用，轉(zhuǎn)化為毒性代謝物，造成肝損傷 藥物 、氧基、親電子基 p450 自由基、氧基 脂質(zhì)過(guò)氧化 膜破壞 釋放酶類(lèi) 溶媒體 酶釋放 親電子基 共價(jià)結(jié)合 肝受損和死亡 ? 1－ 2環(huán)氧化合物的中間體 ， 它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物 ，此共價(jià)鍵化合物具有下列作用： ? ⑴ 起到抗原作用 ， 使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)抗藥物的抗體 ， 這使得機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng) 。 ? ⑶ 與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變 DNA的核苷酸，形成之突變性。 ? 水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。 ? 硫酸鹽形成反應(yīng) ? 雙氫雌酮、雌酮 二、肝臟對(duì)藥物的清除 (drug clearance from the liver ) ? 肝臟對(duì)藥物的萃取率 （ E） : ? E= ? ? 流入肝臟的血液中的藥物濃度 （ 門(mén)脈 ， Ca） 。 Ca－ Cv Ca QL+ （肝血流量限制性的藥物） (a highextractionratio drug) ? 這類(lèi)藥物的萃取率 E。 ? 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 ? 對(duì)高萃取率藥物的影響： ? 血漿蛋白結(jié)合率增加 ， t1/2縮短； ? 血漿蛋白結(jié)合率減少 ， t1/2延長(zhǎng) 。 （肝酶限制性藥物） (a poorextractionratio drug) ? 肝臟對(duì)藥物萃取率相當(dāng)?shù)停?E ? QLCLint ? 上面公式簡(jiǎn)化為： ? CLH= ?血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型 。 ? 根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的影響 ， 低萃取率藥物可分為兩類(lèi)： ? 1. 肝酶限制性 ， 血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物 ? 此類(lèi)藥物血漿蛋白結(jié)合率高 ， 改變血漿蛋白結(jié) 合率后 ， 可明顯影響藥物的消除 。 苯妥英 、 甲磺丁尿 ? 2. 肝酶限制性 ， 血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物 ? 藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。 ? 取決于 QL/CLint的比值 。 ? 2. 腸粘膜首過(guò)效應(yīng) ? 藥物吸收在進(jìn)入門(mén)脈之前 ， 已被部分消除 。 四、環(huán)形過(guò)程 (cycle process) ? 普魯卡因胺，茶堿 ? 奎寧，哌替啶 ? ? 藥物 （ po） iv,im ? ? 腸 吸收 肝 體循環(huán) ? ? 部分排出 從膽汁中 ? 首過(guò)效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型 K12 K21 隔室 1 （中央室） 隔室 2 （肝－門(mén)脈） K10 K20 iv/im po/ip K21K20, 藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)； K20K21, 藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為 0； K21≈K20, 藥物生物利用度在 100％與 0之間。 ? b: 形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物 ， 增加毒性 ? 苯巴比妥 ―― 增強(qiáng)氟烷 、 撲熱息痛的肝毒性 ? 3． 疾病治療 ? 黃旦病人 ? 新生兒高膽紅素血癥 ? 氯霉素引起的灰嬰綜合癥 六、藥酶抑制 (Enzyme inhibition ) ? 對(duì)酶的抑制可分為： ：如 雙香豆素與苯妥英 ， 可競(jìng)爭(zhēng) ， 使 血藥濃度升高 。 ? 不提高本身的藥物濃度 。 二、遺傳變異的基本控制 ? 從遺傳角度看 ， 遺傳變異的基本控制可分為單基因遺傳和多基因遺傳 . ? 1. 單基因遺傳 ? 由一對(duì)等位基因 (allele)變異而產(chǎn)生的遺傳改變 。 ? 單基因遺傳按孟德?tīng)柕碌姆蛛x規(guī)律和自由組合規(guī)律傳遞 ， 可分成純合子和雜合子等不同的基因型 。 ? 隱性遺傳 (recessive inheritance)：隱性基因（ a） 控制的遺傳性狀只在純合子 (aa)中才能表現(xiàn)出來(lái) ， 而在雜合子不能表現(xiàn) 。 ? Aa Aa ? ? ? AA aA Aa aa ? 顯性遺傳 患者 患者 患者 正常 ? 隱性遺傳 正常 正常 正常 患者 ? 不完全顯性遺傳 正常 輕患 輕患 重患 ? ? 單基因遺傳的特點(diǎn)： ? 家族性強(qiáng) ? 在人群中分布特點(diǎn)呈不連續(xù)的多峰曲線。 惡性高熱 、 耐香豆素遺傳缺陷 。 異奎胍羥化反應(yīng)的變異 、 乙酰化多態(tài)性 、美多酚的氧化代謝缺陷 ? ? ⑵ 性染色體遺傳 （ 性聯(lián)遺傳 ,X聯(lián) ,Xlinked heridity） ? a: 顯性遺傳 女性獲得顯性基因機(jī)率高于男性一倍 ， 發(fā)病率較高 。 ? b: 隱性遺傳 由于男性只有一條 X染色體 （ Y染色體短小 ， 沒(méi)有相應(yīng)的等位基因 ） ， 所以男性發(fā)病率高于女性 ， 而女性常為有病基因的攜帶者 。 ? 多基因遺傳特點(diǎn)： ? ⑴ 每對(duì)基因的作用都較小 ， 多個(gè)基因的作用迭加后呈現(xiàn)明顯的后果； ? ⑵ 基因之間無(wú)顯性和隱性之分； ? ⑶ 數(shù)對(duì)基因排列組合較單基因遠(yuǎn)為復(fù)雜 ， 易受環(huán)境因素的影響 ， 故表現(xiàn)千差萬(wàn)別 。 此缺陷者 ， 歐洲人為 9％ ， 中國(guó)和日本人為 1％ 。 MP的遺傳缺陷慢代謝者，在中國(guó)人中比西方人高得多，所以更具要臨床意義。 ? ? + : 紅細(xì)胞穩(wěn)定性減少，脆性增加，出現(xiàn)急性溶血反應(yīng) ? 此缺陷為 X聯(lián)不完全顯性遺傳。DR=,f= D=()= Rt增加 40％ ， 藥效增加 400％ ；產(chǎn)生相同藥效藥量?jī)H需正常藥量的 1/5. 二、激動(dòng)劑 1. KD D + R DR K1 K2 K1[D][R] = K2[DR] RT = [R] + [DR] R = [RT] –[DR] KD = [D][R] [DR] = [D]( [RT] –[DR]) [DR] = – [D] [D][RT] [DR] [DR] [RT] = [D] [D]+KD E Emax = [DR] [RT] = [D] [D]+KD K2 K1 = KD = [D][R] [DR] 當(dāng) E = 1 2 Emax 則 KD＝ [D] 2 . pD2 pD2 = lg( [Dmax/2] ) pD2 = lgKD = [D]max/2 親和力常數(shù) K = K1 K2 = 1 KD 3. 激動(dòng)劑的量－效曲線 [C] 50 100 [KD] lg[C] 50 100 藥效 三、拮抗劑 1. 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的強(qiáng)度 pA2 設(shè) D為激動(dòng)劑配基， A為拮抗劑配基 [R] + [D] [DR] KD [R] + [A] [AR] KA KD = [R][D] [DR] KA = [R][A] [AR] RT = [R] + [DR] + [AR] [DR] [RT] = KA[D] KDKA + KD[A] + KA[D] = E Emax 當(dāng) [A] ＝ 0 時(shí) [DR] [RT] ＝ [D] KD + [D] 在無(wú)拮抗劑存在下，產(chǎn)生相同反應(yīng)的激動(dòng)劑濃度為 [D]0 在拮抗劑存在下，產(chǎn)生相同反應(yīng)的激動(dòng)劑濃度為 [D]A [D]0 [D]0 + KD = KA[D]A KDKA + KD[A] + KA[D]A 兩側(cè)取倒數(shù) 1 ＋ KD [D]0 = 1 + [A]KD [D]AKA + KD [D]A KD [D]0 = KD [D]A ( [A] KA + 1) [D]A [D]0 = － 1 [A] KA 以 DR表示 [D]A [D]0 劑量比，以 [B]表示拮抗劑濃度， KB = KA 1 DR = 1 + BKB pA2 = － lgKA = lg 1 KA 2 拮抗劑的 pAx 拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性質(zhì)的判斷： [D]A [D]0 = － 1 [A] KA 以 x 表示 [D]A [D]0 x－ 1 = [A]x KA lg(x1) = lg[A]x－ lgKA lgKA = pA2 lg[A]x = － pAx lg(x1) = pA2 － pAx 以 x = 10 代入 pA2 － pA10 = lg9 = 凡競(jìng)爭(zhēng)性抑制 pA2 － pA10 之差在 。 3 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 特點(diǎn)： （ 1）與受體結(jié)合力強(qiáng) （ 2） 解離速力為 0 （ 3） 增加激動(dòng)劑濃度不能置換拮抗劑 E Emax = [D](1Ri) [D] + KD 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 ,使 Emax下降， KD不變。 ? c: 改變蛋白結(jié)合率 ? d: Vd一般無(wú)明顯改變 ? 3. 藥物的代謝 腎臟為僅次于肝臟的代謝器官 ， 腎功能低下時(shí)某些藥物代謝發(fā)生障礙 。 ? 4．藥物的排泄 腎病對(duì)藥動(dòng)學(xué)最大的影響。 二、腎衰時(shí)藥物排泄的改變 ? 1． 藥物經(jīng)腎排泄的兩個(gè)基本因素 ? a：藥物本身的性質(zhì) 脂溶性 。 ? 內(nèi)源性肌酐清除率是反映藥物排泄的腎功能指標(biāo) 。120ml/min 1 F(Kf 1) + 1 c= FX^0 V^dK^t^ 正常腎功能者 c= FX0 VdKt 腎衰病人 c = c FX0 VdKt F^X