11組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯?在線瀏覽
2025-02-05 02:47本頁(yè)面
【正文】 R 250 抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系 3. n通常為 2，芳環(huán)與叔氮原子距離為 50～ 60 nm 4. 兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異 A r 1X ( C H 2 ) n NA r 2 C H 2R 1R 251 案例討論 ? 在考試前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉惪咕庍^(guò)敏，發(fā)生皮疹。 52 .NC lNOOO HO HNSC H 3NC H 3H 3 CNC O O C 2 H 5NC lA B D C 氯雷他定 異丙嗪 馬來(lái)酸氯苯那敏 鹽酸苯海拉明 案例討論 53 第二節(jié) 抗?jié)兯? （ Antiulcer Drugs） 54 消化性潰瘍是常見(jiàn)和多發(fā)的疾病之一。 55 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指腸的反潰抑制 防御因子 鹽酸、胃蛋白酶的分泌 胃竇部的體液性分泌 粘膜的損傷 潰瘍的成因圖 攻擊因子 56 各類抗胃潰瘍藥物 抗微生物藥物 加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物 抑制攻擊因子的藥物 抗酸藥 抑制胃酸分泌藥 粘膜保護(hù)藥 57 一． 抗酸藥 各類抗胃潰瘍藥物 58 質(zhì)子泵抑制劑 抗膽堿能藥物 H2 受體拮抗劑 抗胃泌素藥 二． 抑制胃酸分泌藥 各類抗胃潰瘍藥物 哌侖西平，阿托品 西咪替丁，雷尼替丁 奧美拉唑 丙谷胺 59 硫糖鋁 三．粘膜保護(hù)藥 枸椽酸鉍鉀 各類抗胃潰瘍藥物 60 四 ． 抗 微生物藥物 各類抗胃潰瘍藥物 –1982年發(fā)現(xiàn) 幽門 寄生的 螺桿菌 –找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的 病因 2023年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 61 本節(jié)要點(diǎn) ? 重點(diǎn)藥物 西咪替丁 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用 雷尼替丁 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用 奧美拉唑 作用機(jī)制、前藥、合成 ? 熟悉抗?jié)兯幍姆诸? ? 掌握 H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? 了解 H2受體拮抗劑的發(fā)展過(guò)程 62 一、 H2受體拮抗劑 H2Receptor Antagonist ? 發(fā)展 ? 分類 ? 典型藥物 ? 構(gòu)效關(guān)系 63 組胺（ H2）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn) 合理藥物設(shè)計(jì) Rational drug design 64 組胺的研究 ? 早在 1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌 ? 后來(lái)發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分 ? 從而表明 組胺參與胃酸分泌的生理過(guò)程 。 ? 藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過(guò)十億美元的藥物 78 西咪替丁項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。” 1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 79 合理藥物設(shè)計(jì) ? Rational Drug Design 在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說(shuō)，來(lái)設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) ? 傳統(tǒng)的篩選方法： – 西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！ – 如全部合成，需一千八百萬(wàn)化學(xué)家工作四年 “ They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.” 80 雷尼替丁的發(fā)現(xiàn) Metoo Drug ? Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究 ? 開(kāi)發(fā)公司的 metoo H2受體拮抗劑 ? 選擇 呋喃環(huán) ，并用環(huán)外的 二甲氨基 以使其有類似咪唑環(huán)的堿性 ? 1983年上市，第二個(gè)上市的 H2受體拮抗劑 雷尼替丁 西咪替丁 ONSNHN O 2NHNNHSN NNNH H81 噻唑類的發(fā)現(xiàn) ? 1986年法莫替丁上市 ? 1988年尼扎替丁上市 NSO N H 2N H 2ONSSNN H 2H 2 NNH NOONSNSNH法 莫 替 丁F a m o t i d i n e尼 扎 替 丁N i z a t i d i n e82 典型藥物 西咪替丁 Cimetidine ? 甲氰咪呱，泰胃美 ? 第一代 H2受體拮抗劑 NNHSN NNNH H咪唑類 83 ?化學(xué)名： N氰基 N’ 甲基 N’’ ｛ 2〔 （ 5甲基 1H4咪唑基） 甲基 〕 硫基｝乙基 胍 ?性質(zhì)： 1）咪唑環(huán)：弱堿性， 飽和水溶液 pH～ 10 2）氰胍：中性 ， 強(qiáng)酸條件下 pH1高溫 100加熱 2小時(shí)，氰基失去 3）代謝 ： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化 對(duì)細(xì)胞色素 P450有抑制作用 西咪替丁 Cimetidine NHN SHNC H 3 NHNC NC H 31 2 5 1 2 3 4 典型藥物 84 ? 治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) 副作用 ? 與雌激素受體有親和作用 – 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用 ? 停藥后可消失 NHN SHNC H 3 NHNC NC H 31 2 5 1 2 3 4 西咪替丁 Cimetidine 典型藥物 85 西咪替丁合成分析 NNHSN NNNH H典型藥物 86 西咪替丁的合成路線 E t O H , H2ON a O H , E t O HNNHSHNHNNN( C H3S )2C = N C NC H3N H2K B H4, A l C l3T H FNNHO H H C lOO OOO H OC lNNHOOC lSC lO, H2OH CON H2NNHSHN SNN87 晶型問(wèn)題 : ? 西咪替丁 有 A、 B、 C、 Z、 H等多種晶型，這些不同晶型的產(chǎn)品物理常數(shù)不同。 ? 生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。 88 呋喃類 雷尼替丁Ranitidine ?N‘ 甲基 N[2[[[5[(二甲氨基 )甲基 ]2呋喃基 ]甲基 ]硫代 ]乙基 ]2硝基 1,1乙烯二胺 ? 性質(zhì)： 1）潮解后色變深。 4） 代謝： N氧化， S氧化和 N－去甲基失活。 ?副作用較西咪替丁小 無(wú)抗雄性激素的副作用 與其它藥物的相互作用也較小 ONC H 3SHNN O 2C H 3HNH 3 C典型藥物 90 雷尼替丁的合成 O C H 2 O HO C H 2 O HNC H3C H3O C H 2 C lNC H3C H3OSN H2NC H3C H3OSNHNC H3C H3N H C H3C H N O2H C H O / ( C H3)2N H S O C l 2H S C H
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