rgkaaa細(xì)胞凋亡與免疫-在線瀏覽
2024-09-15 01:10本頁(yè)面
【正文】 16 ? 細(xì)胞凋亡 與 細(xì)胞壞死 特征 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞壞死 誘導(dǎo)因素 生理及弱刺激 強(qiáng)烈刺激 受累范圍 單個(gè) 細(xì)胞丟失 成群細(xì)胞死亡 膜完整性 保持到晚期 早期即喪失 細(xì)胞體積 減少 、 固縮 增大腫脹 染色質(zhì) 凝聚成半月形 稀疏成網(wǎng)狀 細(xì)胞器 無(wú)明顯變化 腫漲破壞 溶酶體 保持完整 破壞外溢 細(xì)胞形狀 形成凋亡小體 破裂成碎片 基因組 DNA 有控降解 隨機(jī)降解 大分子合成 一般需要 不需要 基因調(diào)控 有 無(wú) 后果 不引起炎癥反應(yīng) 引起炎癥反應(yīng) 意義 生理死亡方式 病理死亡方式 17 18 19 DNA 39。 DNA和蛋白質(zhì)合成的抑制劑等。 ?細(xì)胞凋亡涉及的共同通路 25 ? Caspase： 含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶，水解底物天冬氨酸 C端肽鍵，因此又稱(chēng)之為Caspases(取英文 Cysteine C， aspartic acid ， Asp ， proteases的詞頭 ) ?細(xì)胞凋亡涉及的共同通路 26 27 ?Caspase家族的結(jié)構(gòu)與分類(lèi) ? ICE亞類(lèi) Caspase蛋白酶： ICE是單核細(xì)胞來(lái)源的參與成熟的一種蛋白酶，參與凋亡但不起主要作用； Caspase1， Caspase4， Caspase5， Caspase11 Caspase12， Caspase13， Caspase14。 ? 凋亡效應(yīng)亞類(lèi) Caspase蛋白酶 （下游 Caspase） ： Caspase3， Caspase6， Caspase7 28 ? Caspase家族的特點(diǎn)： ? 以酶原的形式存在，需要活化： 同源活化和異源活化 ,活化后形成四聚體的蛋白水解酶，發(fā)揮生物學(xué)作用 ? C端同源區(qū)存在半胱氨酸激活位點(diǎn) 29 ? Caspase活化機(jī)制： ? Caspase的活化是有順序的多步水解的過(guò)程，雖然分子各異，但是它們活化的過(guò)程相似。 ? 破壞細(xì)胞抗凋亡因素 ? 破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu) ? 影響核酸的結(jié)構(gòu)與功能 ? Caspase的效應(yīng)機(jī)制 32 破壞細(xì)胞抗凋亡因素 ? 正?；罴?xì)胞內(nèi)核酸酶處于無(wú)活性狀態(tài) 。 ? 現(xiàn)知 caspase可以 剪切 裂解這種抑制物而激活核酸酶，因而把這種酶稱(chēng)為 Caspase激活的脫氧核糖核酸酶 （ caspaseactivated deoxyribonulease CAD），而把它的抑制物稱(chēng)為 ICAD。 33 破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu) ? Caspase可直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)：如裂解 核纖層 核纖層（ Lamin） 是由核纖層蛋白通過(guò)聚合作用而連成頭尾相接的多聚體，由此形成核膜的骨架結(jié)構(gòu)，使染色質(zhì)（ chromatin）得以形成并進(jìn)行正常的排列。 34 影響核酸的結(jié)構(gòu)與功能 ? Caspase可作用于多種與 DNA、 RNA功能有關(guān)的蛋白： 如滅活或下調(diào)與 DNA修復(fù)有關(guān)的酶、 mRNA剪切蛋白和 DNA交聯(lián)蛋白。 35 死亡受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (1).參與死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白 ： （ 死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 death domain protein） ? TRADD： TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域） + TRADD 細(xì)胞凋亡 ? FADD： Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 FasL+Fas （死亡結(jié)構(gòu)域） +FADD 細(xì)胞凋亡 ? RIP：受體相互作用蛋白 ? CRADD：含有死亡結(jié)構(gòu)域的 caspase和 RIP接頭蛋白 ? MADD：活化 MAP激酶的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 36 (2).死亡受體通路 受體多聚化和構(gòu)像改變 死亡受體 /配體/FADD/Caspase8或 10 +FADD ?FASL+FAS ?凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物（ DISC） ?胞質(zhì)中游離的 caspase8聚集到這個(gè)復(fù)合物上 細(xì)胞有足夠 caspase8 細(xì)胞 caspase8濃度不夠 死亡受體活化， 細(xì)胞凋亡 切割 Bid tBid從胞質(zhì)到線粒體 CtyC 釋放 線粒體途徑 37 FasL/ /Fas 38 (3).死亡受體途徑的調(diào)控機(jī)制 ? FLIP [FADDlikeIL1βconvertingenzyme(FLICE) inhibitory protein] ? 近年發(fā)現(xiàn)的含 DED的凋亡抑制蛋白 ? 廣泛存在于真核生物、哺乳動(dòng)物細(xì)胞和病毒中 ? 包括：病毒基因編碼的 FLIP(vFLIP) ? 細(xì)胞 FLIP(cFLIP):cFLIPS或 cFLIPL ? 功能：抑制 Caspase8結(jié)合到 DISC上，從而抑制 起始 Caspase激活。 Bcl2家族已發(fā)現(xiàn) 15個(gè)成員，所有 Bcl2家族成員均含有 1個(gè)或多個(gè) BH結(jié)構(gòu)域。 機(jī)制 ： 可阻止線粒體外膜通透化，從而阻止細(xì)胞色素 C的釋放，抑制細(xì)胞凋亡。 BIR功能域和之間的連接區(qū)域介導(dǎo)對(duì) caspase的抑制作用，而環(huán)指狀結(jié)構(gòu)則具有泛素化蛋白連接酶的作用，介導(dǎo) caspase３和 ７的泛素化降解作用。 ? 成熟的 Smac蛋白產(chǎn)生一個(gè)新的 N基端 ,這個(gè)N基端的前面 4個(gè)氨基酸可以與 lAP的 BIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合。 Smac 與 BIR2的結(jié)合可以中和 XlAP對(duì)胱解酶 9的抑制， 促進(jìn)凋亡 。 49 ? 顆粒酶 B途徑凋亡 ? 顆粒酶 B屬絲氨酸蛋白酶 ? 可作用于底物的天冬氨酸殘基位點(diǎn) ? 是 CTL殺傷靶細(xì)胞的主要效應(yīng)分子。 50 ? 細(xì)胞凋亡發(fā)生于在 淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育成熟 及增殖和行使免疫學(xué)效 應(yīng)的全過(guò)程中； ? 細(xì)胞凋亡在 免疫系統(tǒng)成熟、受體多樣性選擇 以及 免疫自穩(wěn) 等方面均有重要作用； ? 研究免疫系統(tǒng)凋亡機(jī)制將為探討包括 腫瘤、自身免疫病、艾滋病等免疫相關(guān)疾病 的 發(fā)生機(jī)理進(jìn)而發(fā)展有效的 防治方案 提供依據(jù)。 AICD ? T細(xì)胞 53 ? B細(xì)胞 ? （ 1）凋亡與骨髓中 B細(xì)胞發(fā)育： ? （ 2）凋亡與成熟 B細(xì)胞 54 ?
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