【正文】 細胞凋亡 與 免疫 1 引言 ☆ 細胞凋亡是一種普遍存在的生物學(xué)過程 ，它與細胞增殖、細胞分化都是最重要的生命現(xiàn)象，正是由于細胞增殖、細胞分化、細胞調(diào)亡的相互聯(lián)系、相互制約的關(guān)系，才 保證了生物體的正常發(fā)育 。 ☆正常凋亡過程受阻或某種原因所致不正常的細胞凋亡，都會使機體出現(xiàn)病癥。因此 對細胞凋亡的研究有助于某些疾病的闡明與治療 。 ☆ 細胞凋亡的研究是近年來生命科學(xué)中發(fā)展起來的熱點課題。早期基于 形態(tài)學(xué)和生物化學(xué) ，近期則是基于 分子生物學(xué)技術(shù)從基因調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 等方面研究。 2 主要內(nèi)容 ? 細胞凋亡概述（ 基本概念、意義、 生物學(xué)特征、調(diào)節(jié)、信號傳遞等） ? 細胞凋亡與免疫生理 ? 細胞凋亡與免疫病理 ? 細胞凋亡的檢測方法 ? 細胞凋亡研究相關(guān)展望 3 一 細胞凋亡概述 1. 基本概念及生物學(xué)意義 ： 凋亡（ apoptosis） 一詞于 1972年 Kerr（英國阿伯丁大學(xué)病理學(xué)教授） 引入，是一個希臘語合成詞 ,原意指花瓣或樹葉的自然脫落（ Apo脫落＋ ptosis飄零=Apoptosis）。 基本概念： 細胞凋亡 是一個“ 形態(tài)學(xué) ” 概念，是對細胞超微結(jié)構(gòu)觀察的基礎(chǔ)上得出的 特指一種由基因控制、形態(tài)學(xué)特征與壞死截然不同的自主性細胞死亡方式 。 ? 1972年， Kerr,Wylle和 Curry在許多正常組織中觀察到一種與經(jīng)典的細胞壞死形態(tài)特征不同的現(xiàn)象：細胞收縮、細胞碎片、散在不完整細胞等，據(jù)此，他們首次提出 apoptosis一詞。國內(nèi)常譯為細胞凋亡、細胞凋落、細胞凋謝、細胞衰亡等， 多數(shù)學(xué)者傾向于 “ 細胞凋亡 ” 。強調(diào)這一過程是一種自然的生理學(xué)過程。 ? 細胞凋亡 與 細胞程序性死亡 細胞程序性死亡 （ programmed cell death， PCD） PCD最初是 1956年發(fā)育生物學(xué)中提出的概念，是個功能性概念，一般指生理性細胞死亡。描述在一個多細胞生物體中某些細胞死亡是個體發(fā)育中的一個 預(yù)定的 ，并 受到嚴格程序控制的正常組成部分 。 細胞凋亡和程序性死亡具有非常密切地關(guān)系。 大多數(shù)情況下程序性細胞死亡是以凋亡的方式進行，但并不是所有的程序性死亡都采取凋亡的方式。 6 如煙草蛾節(jié)間肌肉細胞 、 哺乳動物某些神經(jīng)元和紅細胞 ， 它們的程序性死亡是以 非凋亡 的方式進行 。 有時由外源性理化因子刺激誘發(fā)的細胞死亡 ，形態(tài)上似凋亡 ， 但并不是由細胞內(nèi) 原裝程序 所引發(fā)， 也不能稱為程序性細胞死亡 （ 如放療后腫瘤組織壞死等 ） 。 因此 細胞凋亡 只是 程序性死亡的特殊方式 。 ? 細胞凋亡 與 細胞程序性死亡 ? 細胞凋亡的生物學(xué)意義： 近年來對細胞凋亡的研究日漸重視，現(xiàn)代研究結(jié)果表明：細胞凋亡不僅是認識細胞死亡過程的基礎(chǔ)，而且在 胚胎發(fā)育、造血、免疫、乃至腫瘤形成中 都有極為重要的作用。 8 1. 確保正常的生長發(fā)育 (development )： 清除無用、多余的細胞。 2. 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 (maintenance of homeostasis) ：清除受損、突變或衰老的細胞。 3. 發(fā)揮積極的防御功能 (defense reaction)： 清除病毒感染細胞等對機體有害的細胞。 Sculpting the digits in the developing mouse paw by apoptosis. Tissue remodeling. The resorption of the tadpole tail at the time of its metamorphosis into a frog occurs by apoptosis. Elimination of transitory ans and tissues. 細胞凋亡參與皮膚更新 2. 細胞凋亡的生物學(xué)特征 ? 形態(tài)學(xué)變化 ? 生物化學(xué)變化 胞內(nèi) Ca++濃度增高 DNA片段化 大分子的合成 (凋亡相關(guān)蛋白質(zhì)及 RNA合成） tTG（組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶）的積累并達到較高的水平。 一種依賴 鈣離子的酶， 當?shù)蛲銎鹗紩r，Ca++濃度上升，從而使 tTG活化。其作用是保持凋亡小體的完整性，防止有害物質(zhì)的逸出。 14 ? Morphological Changes (細胞生物學(xué)詳講 ) ? 第一階段 ：胞體縮小與周圍細胞失去聯(lián)系，細胞器變致密，核體積縮小，核仁消失，染色質(zhì)濃集于核膜內(nèi)表面下，形成新月形致密小塊。 ? 第二階段 ：染色體斷裂，核膜與細胞膜均內(nèi)陷，包裹胞內(nèi)成分 (胞漿、細胞器、碎裂的染色質(zhì)及核膜 )形成“ 泡 ”樣結(jié)構(gòu)，此為“ 凋亡小體 ”。最后，整個細胞均裂解成這種“小體”。 ? 第三階段 ：凋亡小體被鄰近的巨噬、上皮細胞等識別、吞噬、消化。上述三個階段維持時間很短，通常在 幾分鐘、十幾分鐘內(nèi) 即可完成。 15 細胞凋亡時的形態(tài)學(xué)變化 16 ? 細胞凋亡 與 細胞壞死 特征 細胞凋亡 細胞壞死 誘導(dǎo)因素 生理及弱刺激 強烈刺激 受累范圍 單個 細胞丟失 成群細胞死亡 膜完整性 保持到晚期 早期即喪失 細胞體積 減少 、 固縮 增大腫脹 染色質(zhì) 凝聚成半月形 稀疏成網(wǎng)狀 細胞器 無明顯變化 腫漲破壞 溶酶體 保持完整 破壞外溢 細胞形狀 形成凋亡小體 破裂成碎片 基因組 DNA 有控降解 隨機降解 大分子合成 一般需要 不需要 基因調(diào)控 有 無 后果 不引起炎癥反應(yīng) 引起炎癥反應(yīng) 意義 生理死亡方式 病理死亡方式 17 18 19 DNA 39。ladder DNA fragmentation chromatin DNA core histone nucleosome 180bp endonucleolytic 20 3. 細胞凋亡的誘導(dǎo)和抑制因素 物理性因子，包括射線（紫外線， ? 射線等），較溫和的溫度刺激（如熱激，冷激