【正文】 批檢驗報告 不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。 和已上市產(chǎn)品質(zhì)量對比研究結(jié)果。 成份 用量 過量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 37 劑型及產(chǎn)品組成 產(chǎn)品開發(fā) 生產(chǎn) 原輔料的控制 制劑的質(zhì)量控制 對照品 穩(wěn)定性 CTD格式申報資料提交要求（制劑） 38 產(chǎn)品開發(fā) ?ICH Q8 處方組成 原料藥 原 /輔料相容性 。 輔料 說明輔料種類和用量選擇的依據(jù) —— 輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi) —— 是否適合所用的給藥途徑 39 產(chǎn)品開發(fā) ?ICH Q8 制劑研究 處方開發(fā)過程 從文獻(xiàn)信息（如對照藥品的處方信息）、研究信息（處方設(shè)計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等）及與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果， 提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù) 制劑相關(guān)特性 —— 分析與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度，粒徑分布、多晶型、流變學(xué) —— 與對照藥品質(zhì)量特性對比研究 有關(guān)物質(zhì) 溶出行為 不同溶出條件下比較 ? 40 產(chǎn)品開發(fā) ?ICH Q8 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化 工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。 遷移試驗 考察包材中成分（尤其是添加劑）是否會滲出至藥品中 吸附試驗 考察是否會由于包材的吸附 /滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等 相容性 制劑和附帶溶劑或者給藥裝置 42 ? 被仿制品處方未知 ? 被仿制品處方中輔料種類明確，用量、規(guī)格未知 ? 可獲得被仿制品詳細(xì)處方 處方篩選和優(yōu)化 處方設(shè)計 處方組成的考察 處方開發(fā)研究 43 處方開發(fā)研究 ? 可獲得被仿制品詳細(xì)處方 ? 分析被仿制品處方的合理性 ? 如處方合理 ? 對比和驗證 研究 ? 確定采用 ? 如需調(diào)整輔料用量 ?進(jìn)行 篩選優(yōu)化研究 ? 如該處方不采用 ? 進(jìn)行 詳細(xì)的處方研究 —— 處方不合理 —— 輔料無法獲得 處方篩選和優(yōu)化 44 處方開發(fā)研究 ? 可獲得詳細(xì)處方 —— 對比與驗證研究 ? 原料藥質(zhì)量，輔料來源、規(guī)格等能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 ? 生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 ? 藥物溶出 /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否保持一致？ 45 處方開發(fā)研究 ? 被仿制品處方中輔料種類 明確，用量、規(guī)格未知 ? 分析被仿制品處方的合理性 ? 如處方合理 ?進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究 ? 如該處方不采用需進(jìn)行 詳細(xì) 的處方研究 —— 處方不合理 —— 輔料無法獲得 處方設(shè)計 處方篩選和優(yōu)化 46 硫辛酸注射液 ? 德國 STADA Pharm GmbH進(jìn)口，說明書中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（ 60年代處方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高 iv im耐受性 ? 80年代修改處方 ? 乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽替代，刪除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇） ? 新處方 制劑極大提高了局部耐受性 ? 工藝改進(jìn)： 控制注射用水中氧含量，充氮氣 ? 國內(nèi)仿制產(chǎn)品 —— 采用 60年代已被淘汰的處方？ 案例分析 47 處方開發(fā)研究 ? 被仿制品處方未知 處方需進(jìn)行設(shè)計和詳細(xì)篩選和優(yōu)化后研究確定 原料藥的質(zhì)量控制（來源、質(zhì)量要求？） 輔料的質(zhì)量控制（來源、質(zhì)量要求？） 處方篩選和優(yōu)化 處方設(shè)計 處方組成的考察 48 ? 購買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥 ， 提供合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料 ? 采用新 研制的原料藥申報注射劑 與制劑同時申報 按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報資料 原料藥經(jīng)技術(shù)審評符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床（免臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)）的必要條件。 ?無 對原料藥精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 重點關(guān)注： ? 精制工藝選擇依據(jù)，詳細(xì)精制工藝及其研究資料 ? 精制前后的質(zhì)量對比研究資料 雜質(zhì)研究 ?《 化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ? 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 重點是在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加強(qiáng)對影響藥品安全性指標(biāo)的控制。 注射劑原料藥的質(zhì)量控制 50 ? 輔料選擇的一般原則 ? 符合藥用要求 ? 不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 ? 根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料 ? 詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意： ? 已上市產(chǎn)品中給藥途徑，該給藥途徑下的安全性？ 有無更好輔料替代？ (如眼科制劑的抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細(xì)胞損傷較大 ） ? 各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超出常規(guī)？用量有無可靠依據(jù)？ ? 相容性 藥物與輔料間，不同輔料間 處方組成的考察 —— 輔料 51 注射劑輔料的質(zhì)量控制 選用輔料的基本原則 ? 符合注射用要求 ? 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 52 采用 SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊 ， 除以下情況： ■ 使用國外公司生產(chǎn) ， 并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用 ， 但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請臨床 暫不要求提供 《 進(jìn)口藥品注冊證 》 須提供該輔料國外藥用依據(jù) 、 相應(yīng)質(zhì) 量控制資料 （ 如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告 ） 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊 。 ? 特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 57 ? 熊去氧膽酸 CP2022版 口服制劑用 【 含量 】 % 滴定法 【 雜質(zhì)控制 】 TLC法 ? 豬去氧膽酸 地升國標(biāo) 人工牛黃原料用 【 含量 】 % 滴定法 【 雜質(zhì)控制 】 無 ? 膽酸 中藥標(biāo)準(zhǔn) 人工牛黃原料用 【 含量 】 80% UV法 【 雜質(zhì)控制 】 無 ? 脫氧膽酸鈉 未批準(zhǔn)藥用 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) ? 去氧膽酸鈉 無進(jìn)口注冊申請證明性文件，也未提供制備工藝和質(zhì)量控制等研究資料 各種膽酸鹽質(zhì)量控制不符合規(guī)定 58 案例分析 處方設(shè)計未考慮藥物性質(zhì) /輔料性質(zhì)，處方設(shè)計不合理 二巰丁二酸膠囊 【 處方 】 二巰丁二酸 250mg，滑石粉 【 主要問題 】 ? 藥物水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料， 輔料選擇單一，設(shè)計 2個處方 ，篩選沒有進(jìn)行溶出度考察 鹽酸小檗堿 制劑 【 處方 】 鹽酸小檗堿 50g，輔料，日落黃 50g/1000g 【 主要問題 】 處方設(shè)計時日落黃 用量缺乏依據(jù) ！ 59 案例分析 處方篩選優(yōu)化 —— 缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 克霉唑陰道片 【 處方篩選 】 設(shè)計 5個處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、 pH值、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì) 【 主要問題 】 克霉唑為水難溶性藥物 ? 重要考察項目 —— 溶出度？ 【 建議 】 陰道制劑（片、栓、泡騰片等）處方研究中注意： ? 水溶性差的原料藥的粒度控制 ? 溶出度研究 60 案例分析 處方篩選優(yōu)化 —— 缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 雙氯芬酸鈉凝膠 【 處方篩選 】 設(shè)計 4個處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 【 主要問題 】 經(jīng)皮給藥外用制劑， 與 療效有關(guān)的重要項目 —— 經(jīng)皮滲透情況的比較研究？ 【 建議 】 外用制劑處方研究中注意： ? 體外 經(jīng)皮滲透比較研究 ? 考慮（ 可能的藥效學(xué)研究）？ 61 案例分析 處方篩選優(yōu)化 —— 缺乏 關(guān)鍵考察項目 ，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 多潘立酮混懸液 【 處方 】 主藥，對羥基苯甲酸甲酯 甲酸丙酯 ，蔗糖 300g，助懸劑 /1000ml 【 主要問題 】 處方未篩選。 案例給予我們的提示 64 ? 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要，考察方法也很重