【正文】 7）婦產科感染：子宮內膜炎、盆腔炎、附件炎等。9）其他抗生素治療無效的各種感染。頭孢他啶頭孢他啶主要作用于細胞壁上的蛋白質，抑制細胞壁的形成，從而起殺菌作用。絕大多數(shù)病原菌株，包括對氨基糖甙類、青霉素類及頭孢菌素類耐藥的細菌，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等革蘭氏陽性菌；大腸桿菌、其它假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌及其它克雷伯菌屬、變形桿菌屬、產氣桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬、腦膜炎球菌、淋球菌、流行性感冒嗜血桿菌等革蘭氏陰性菌；消化球菌屬、消化鏈球菌、梭桿菌屬及部分類桿菌等厭氧菌，對本品均敏感。本品能抵抗大多數(shù)的β內酰胺酶。其適應癥主要有：1）常見的嚴重感染：如白血病、菌血癥、腦膜炎、血液病或惡性腫瘤病人的合并感染以及監(jiān)護病房病人的特殊問題如燒傷感染等。3）泌尿道感染：如急性或慢性腎盂腎炎、前列腺炎、尿道炎、膀胱炎、腎膿腫等。5）皮膚和軟組織感染：如丹毒、膿腫、蜂窩織炎、感染性燒傷及創(chuàng)傷、乳腺炎、皮膚潰瘍等。7）骨和關節(jié)感染：如骨炎、骨髓炎、膿毒性關節(jié)炎、感染性滑囊炎等。頭孢曲松頭孢曲松屬第三代超廣譜頭孢菌素，該藥事第一個長效頭孢三代抗生素，具有廣譜、長效、高效、低毒的特點。它主要通過抑制細胞壁的合成而具有殺菌活性，并對β內酰胺酶（青霉素酶及頭孢菌素酶）具有很高的穩(wěn)定性。其適應癥主要有：1）對本品敏感的致病菌引起的感染。3）耳鼻喉感染。5）生殖系統(tǒng)感染，特別對淋病、軟下甙有高效。頭孢呋辛鈉頭孢呋辛鈉用于敏感菌所致的下列病癥：1）呼吸道感染：急、慢性支氣管炎，感染性支氣管擴張癥，細菌性肺炎，肺膿腫和術后胸腔感染。3）泌尿道感染：急、慢性腎盂腎炎、膀胱炎及無癥狀的菌尿癥。5）骨和關節(jié)感染：骨髓炎及膿毒性關節(jié)炎。7）淋?。河绕溥m用于不宜用青霉素治療者。 產品的市場分析近年來，世界抗生素市場的平均年增長率約為8%，2008年世界抗感染藥物市場銷售額為800億美元，約占全球治療性藥物市場額的10%。當前，無論在品種數(shù)量還是交易量上，頭孢類是抗生素原料藥、中間體中最大量的商品，也是最活躍的醫(yī)藥類商品之一。其中在美國，抗生素的年銷售額約達200億美元，其中頭孢菌素類占51%，%，抗真菌藥占6%，%，四環(huán)素類占5%。2008年，在國內城市、廣大農村醫(yī)療保障體系的逐漸完善、人們對疾病高度重視等因素的推動下，有剛性需求的醫(yī)藥市場呈現(xiàn)出進一步升溫的局面。在新老頭孢類藥物激烈角逐下，國內22個城市樣本醫(yī)院前10大暢銷頭孢類藥物排行榜在上一年的基礎上，形成了新的穩(wěn)定格局。雖說不能代表抗生素企業(yè)的實際產銷動態(tài)，卻也是醫(yī)藥市場發(fā)展和新產品開發(fā)未來趨勢的“風向標”，對頭孢類前瞻性發(fā)展有一定的借鑒意義。隨著2004年專利期滿后，全球市場呈現(xiàn)出已逐漸下滑趨勢。2004年，哈藥集團制藥總廠的原料藥和粉針劑也獲準生產，商品名為“薩蘭欣”。從市場份額分析，今年頭孢替安的國產品占據(jù)了80%的市場，而進口藥及國內分裝產品僅占20%左右。　　頭孢孟多酯鈉為新型半合成頭孢菌素，屬于第二代頭孢菌素，由禮來公司首先研制成功，國內由上海新先鋒獨家上市?！　?987年我國已開發(fā)成功該品并獲準投產，目前，國內有上海新先鋒藥業(yè)等18家企業(yè)生產，13家企業(yè)擁有生產原料藥的能力，12家企業(yè)生產粉針注射劑。頭孢替安、頭孢孟多兩只藥物均屬于第二代頭孢類注射用粉針藥物。比第一代頭孢抗菌譜廣，雖說對革蘭氏陽性菌的作用與第一代頭孢類藥物難分高低，而對革蘭氏陰性菌的抗菌范圍要比第一代頭孢類藥物作用機制好，對流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷白氏菌、奇異變形桿菌等作用較強，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。尤其是頭孢替安臨床特點是對流感嗜血桿菌較第一代具有更大的優(yōu)勢。該品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌活性，并對大部分β內酰胺酶穩(wěn)定，所以，許多耐青霉素和頭孢菌素的微生物對該品均敏感。1991年在日本上市，在美國市場由雅培公司開發(fā)，商品名為“Omnicef”。頭孢地尼在上世紀末已進入我國市場，并獲得行政保護，主要有原料藥、膠囊和顆粒劑，商品名為“世富盛”和“全澤復”?！　?006年7月，日本藤澤公司的頭孢地尼專利期滿。天津醫(yī)藥集團津康制藥有限公司、天津市中央藥業(yè)的產品最先獲準生產；2008年后，SFDA又新批準了江蘇豪森藥業(yè)、天津津蘭藥業(yè)和浙江永寧藥業(yè)的產品上市。2008年，國內22個重點城市樣本醫(yī)院抗感染類用藥增長率較高的品種中還有第二代頭孢類注射用藥頭孢美唑鈉和第三代頭孢類注射用藥頭孢甲肟，這兩只品種都以2億多元的銷售金額，推動了抗感染藥類藥物的高速增長。供應樣本醫(yī)院的廠商有3076家，前10家占醫(yī)院銷售總額的16%，其中全國醫(yī)院哌拉西林/，%。復方制劑以其優(yōu)良的作用機制成為臨床中的看家品種。而舒巴坦、他唑巴坦等β內酰胺酶抑制劑對耐藥菌產生的β內酰胺酶有強效的廣譜抑酶作用和較高的穩(wěn)定性，制成復方粉針注射劑后，可增加頭孢菌素的殺菌活性，現(xiàn)已成為醫(yī)院中的重要品種。2008年繼續(xù)呈現(xiàn)增長之勢，抗感染復方藥物用藥金額已達到20多億元。抗生素市場近幾年的跌宕起伏已經(jīng)證明，發(fā)展技術含量高、內在質量優(yōu)異的產品，才能有效增強企業(yè)的抗風險能力。頭孢替安、頭孢孟多冠冕堂皇地進入了抗生素類銷售榜的第2名，兩只品種已突破10億元大關，%。在市場形勢方面，目前我國在合成頭孢類原料藥、中間體的能力不能滿足國內市場需求，且進口原料在價格上也低于國產。另外，醫(yī)藥產品中的半合抗藥品尤其是頭孢類產品替代傳統(tǒng)抗生素制劑品種的步伐加快，并將成為城市的用藥主流。這些都將為國內頭孢類醫(yī)藥產品的生產和銷售提供良好的發(fā)展機遇。 目前，頭孢類抗生素中銷量最大的品種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛（酯）等，相應的中間體包括7ACA、7ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、HOEPCP、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（SIMA）以及氯磺酸異氰酸酯等。7ADCA的原料青霉素價格一再下跌使得其成本降低，再加上7ADCA主要用于口服型頭孢類抗生素，如頭孢氨芐、頭孢拉定等，這些藥物因服用方便而銷路較好，因此市場對7ADCA的需求將進一步增加。 2）氨噻肟酸、AE活性酯、三嗪環(huán)反彈。由于近期石油化工產品的價格飛漲等因素，現(xiàn)在這些產品處在供不應求的狀態(tài)，價格也出現(xiàn)了較大的反彈。四氮唑乙酸、甲巰四氮唑是生產頭孢唑啉鈉的重要原料，頭孢唑啉鈉目前大國內市場銷量極大，盡管價格一直很穩(wěn)定，但是由于市場用量比較大，因此主要的生產廠家都預備擴大該產品的生產，而一旦這些擴產的項目實施，其中間體的用量將會增加。 4）HOEPCP“柳暗花明”。頭孢哌酮在經(jīng)過生產工藝的改進之后，產量得到了提高，隨著其使用量逐漸增加，對HOEPCP的需求也相應被拉動。 5）甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽外謀出路。由于該產品的合成技術比較復雜，因此國內目前使用的主要以進口產品為主。因此，目前國內生產的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽主要是以出口為主，每月出口量約有30~50噸。 隨著國內制藥企業(yè)對頭孢呋辛生產技術的逐漸掌握，國內市場對這兩種中間體的需求也將有一定的增加。根據(jù)中國藥學會科研開發(fā)中心《全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)》219家醫(yī)院購藥統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，%，%。目前，國內市場上使用的頭孢類抗生素有32個品種，近幾年來開發(fā)較為緩慢。自從1995年羅氏制藥將羅氏芬（頭孢曲松鈉）引進我國后，便拉開了我國高端抗生素市場的大幕。近年來，它一直是全身抗感染用藥金額排名首位的藥物，其制劑和原料藥都成為了備受矚目的對象。這三個基本要素決定了頭孢曲松鈉成為引領頭孢類抗生素市場的核心品種。如果按預計的2003年頭孢曲松鈉制劑用量的增長率（70%）測算，到2004年，頭孢曲松鈉原料的需求量可達到826噸，它對7ACA的用量貢獻可達到570噸。2003年，頭孢曲松鈉原料的產銷量約可達到600噸?？梢钥闯?，這個數(shù)量并不是很大，很容易被突破。增幅為82%，2002年1～，；，2002年1～，又將增加一倍。制劑量的增長拉動了頭孢原料的增長。國內十四城市199家典型醫(yī)院調查顯示，在用藥金額排名中，頭孢曲松連續(xù)多年高居榜首。頭孢噻肟鈉的產品利潤率相對其他三代頭孢類產品較低，在十四城市199家典型醫(yī)院調查中位次2002約為第17位，國內生產該產品的主要廠家有哈爾濱制藥總廠、浙江永寧制藥廠、山東瑞陽制藥、豐原集團泰復藥業(yè)、三九集團九新藥業(yè)等企業(yè)。頭孢呋辛（酯）最早由葛蘭素史克公司研制，1988年在美國上市，1996年專利到期，在國內發(fā)展較晚，目前處在成長期，需求量增加較快。國內原料生產企業(yè)遠遠不能滿足國內制劑生產企業(yè)的需要。2009年既是深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革全面啟動和整體推進的一年，同時也是國內外宏觀經(jīng)濟環(huán)境復雜多變的一年，整個行業(yè)機遇和挑戰(zhàn)并存。高度發(fā)達的市場增速將減緩，美國、日本的增長率分別為12%、45%。中國在09年是第七大藥品市場，而預計到2020年將成為第二大醫(yī)藥市場，市場容量將達2，200億美元。09年1～2月，整個行業(yè)主營收入和利潤總額分別為1，118億元、103億元，%、%。醫(yī)藥行業(yè)相對于其它工業(yè)企業(yè)而言，盈利增長確定，增速僅僅是有所放緩。政策導向加強監(jiān)管和鼓勵發(fā)展并重。一方面在新藥審批、流通、環(huán)保等各個方面加強行業(yè)監(jiān)管，《藥品管理法》修訂的框架性意見預期也將在09年底問世。我們預期未來醫(yī)藥剛性需求在政策的大力支持下將加快釋放?？股毓歉善髽I(yè)的傳統(tǒng)品種銷售量和銷售額同步增長，部分品種仍有供不應求的現(xiàn)象。在第二代產品頭孢替安、頭孢孟多領銜下，頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢米諾、頭孢呋辛鈉、頭孢吡肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢曲松、頭孢哌酮/他唑巴坦等10大品種排成一字長蛇陣。頭孢類抗生素在抗生素市場中占有很大的份額，因此與其相關的中間體也在精細化工行業(yè)中占據(jù)重要地位。氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪環(huán)吃緊反彈 　　氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯是生產頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美（酯）、頭孢地嗪等頭孢類藥物的主要原料。由于近期石油化工產品的價格飛漲，加上其它因素，現(xiàn)在這些產品處在供不應求的狀態(tài)，價格也出現(xiàn)了較大的反彈。四氮唑乙酸、甲巰四氮唑是生產頭孢唑啉鈉的重要原料，頭孢唑啉鈉是目前國內市場上銷量極大的頭孢類抗生素，盡管價格一直很穩(wěn)定，但是由于市場用量比較大，因此華北制藥、石家莊制藥集團都有機會增加該產品的生產。因此，許多中間體生產廠家都在密切關注者華北制藥與石家莊制藥集團的動態(tài)。由于原生產工藝需要使用劇毒的光氣，因此限制了該產品的生產與成本的降低。頭孢哌酮也是在臨床中大量使用的頭孢類抗生素，隨著技術與經(jīng)濟的進步，頭孢類抗生素逐漸替代青霉素的趨勢越來大，因此頭孢哌酮的用量也會逐漸增加，相應地也拉動了對ＨＯ－ＥＰＣＰ的需求。 甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽（ＳＩＭＡ）是生產第三代頭孢類抗生素頭孢呋辛的重要原料，而頭孢呋辛因其療效顯著，副作用小，在近年的全球醫(yī)藥銷售排行榜中，列頭孢類抗生素的前列。國內廣東立國制藥等企業(yè)已經(jīng)開始生產該產品，但是產量還是比較小。由于這兩種中間體的生產有一定的難度，因此國內現(xiàn)在能夠大批量生產的廠家只有石家莊柏旗、浙江黃巖四方、浙江永寧等少數(shù)幾家藥廠。3 產品方案及建設規(guī)模 產品方案 本項目生產的產品有頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛和頭孢他啶無菌粉原料藥；重要醫(yī)藥中間體有AE活性酯、他定活性酯、三嗪酸、呋喃銨鹽、氨噻肟乙酸等。頭孢噻肟鈉【英文】Cefotaxime (Drug Substance)【別名】頭孢氨噻肟，頭孢氨噻，claforan【標準】CP2000【性狀】本品為白色或類白色的粉末或結晶性粉末，無臭。 建設規(guī)模表31 建設規(guī)模明細表序 號產品名稱單 位數(shù) 量1頭孢曲松鈉t/a6002頭孢噻肟鈉t/a2003頭孢呋辛鈉t/a304頭孢他啶t/a505AE活性酯t/a6006他定活性酯t/a1007三嗪酸t(yī)/a2008呋喃銨鹽t/a2009氨噻肟乙酸t(yī)/a5004 工藝技術方案 工藝技術方案的選擇 項目產品的生產工藝經(jīng)過北京XX藥業(yè)集團公司生產和科研部門多年的改進和完善，無論從原料供應、生產操作、工藝控制以及各方面的技術經(jīng)濟指標，都完全能滿足項目建設和生產的要求，可以提供良好的保障，本項目采用公司現(xiàn)有的工藝技術方案。 生產工藝流程 頭孢曲松鈉生產工藝流程簡述： 在潔凈反應釜中，按工藝計算量投入二氯甲烷，投7ACA、AE活性酯和三乙胺，低溫下進行反應。有機相二氯甲烷溶液抽到M提取罐中，提凈M后的母液，蒸餾回收二氯甲烷套用。而后經(jīng)板框壓濾機去除碳渣，溶液進入成鹽釜。 工藝流程框圖如下：脫色萃取合成入庫檢驗包裝干燥過濾析晶過濾成鹽 在潔凈反應釜中，按工藝計算量投入二氯甲烷，7ACA、AE活性酯和三乙胺，低溫下進行反應。向釜中緩慢滴加鹽酸異丙醇混合液，晶體析出。而后繼續(xù)滴加混合液至工藝量。得到的頭孢噻肟酸干品送往無菌原料藥車間進行無菌精制，將頭孢噻肟鈉酸、醋酸鈉、注射用水、乙醇加入溶解罐中溶解，過濾除菌后，轉至析晶罐，加異丙醇、析晶、過濾、干燥、包裝得無菌頭孢噻肟鈉成品。 工藝流程框圖如下：過濾析晶合成甩料干燥過濾析晶甩料干燥包裝檢驗入庫： 在結晶干燥反應釜中，按工藝量先后投入二氯甲烷、碘，攪拌下滴加入六甲基二硅烷，保溫反應數(shù)小時候加入吡啶、7ACA、甲醇，低溫反應。甩料，干燥，得到物再加入到清潔釜中，加入甲酸、鹽酸和活性炭。 工藝流程框圖如下：過濾縮合碘化入庫檢驗包裝干燥過濾析晶鹽酸鹽溶液過濾除菌干燥過濾結晶溶解縮合過濾干燥過濾析晶過濾脫色水解