辛伐他汀的生產(chǎn)工藝設(shè)計-在線瀏覽
2025-01-10 12:26本頁面
【正文】 1S一 [1a， 3a， 7b， 8b(2S 下面是辛伐他汀的分子結(jié)構(gòu) 辛伐他汀是白色結(jié)晶粉末， ℃ 。 辛伐他汀是通過洛伐他汀半合成得到的降膽固醇藥，它是一種非活性的內(nèi)酯化前體藥物，通過肝臟水解成活性代謝產(chǎn)物或其衍生物而起作用，用于治療高膽固醇血癥。 它 是由美國默克公司研制的并于 1988年首次上市 $目前已是全球應(yīng)用最廣泛的 五 個他汀類藥物之一[1]， 目前國內(nèi)的生產(chǎn)廠家有 ： 浙江瑞邦藥業(yè)有限公司 、 浙江海正藥業(yè)有限公司 、哈藥集團三精制藥有限公司等 。 堿水解法 [56] 洛伐他汀 （ 1） 在堿性條件下水解 ， 生成完全皂化側(cè)鏈的洛伐他汀中間體 ， 然后重新環(huán)化 ， 與特丁基二甲基氯硅烷進行選擇性硅烷化 ， 與 2， 2二甲基丁酰氯作用重新?；玫接刑囟』谆裙柰楸Ｗo的辛伐他汀 ， 脫保護基即得辛伐他汀 。 三、 目標化合物已有合成線路優(yōu)劣分析 [8] 路線一甲基化法 反應(yīng)專一性較好，但是反應(yīng)條件苛刻，技術(shù)難度高。 路線二堿水解法由于 2甲基丁酯空間位阻大，酯水解需要高溫、強堿和長時間反應(yīng)（ 大 約需要 50至 60小時 ），而在此條件下，六元內(nèi)酯環(huán)易 開環(huán)，?；y以完全除去，導致產(chǎn)品收率 不 高（ 40%），并影響產(chǎn)品質(zhì)量。在金屬堿進 行 水解前，先添加若干當量的四丁基氫氧化胺有機堿，利用其親脂性的特點來幫助洛伐他汀進行堿水解，可使反應(yīng)時間減少到 7至 12小時 ，且產(chǎn)品純度和收率大大提高。 目前工業(yè)上主要采用第一種方法生產(chǎn)辛伐他汀。 四、 目標化合物新合成線路設(shè)計 目前國內(nèi)制藥企業(yè)一般都是采用 甲基 法生產(chǎn)辛伐他汀。 若用 用氯甲酸甲酯替代氯硅烷 , 省去了在酸性甲醇溶液中脫硅保護基的過程 , 將酸堿條件下的兩步水解變?yōu)橐徊降膲A性條件下水解 , 脫保護基后的產(chǎn)物為碳酸鹽和甲醇 , 經(jīng)過初蒸和精餾 , 甲醇可回收套用 。 其具體反應(yīng)路線如下： C H 3OO H OC H 3HH 3 CH 3 COO HN Hn C 4 H 9C l C O O C H 3C H 3OH 3 C O 2 C O COC H 3HH 3 CH 3 COC O C O 2 H 3N Hn C 4 H 9 C H 3OH 3 C O 2 C O COC H 3HH 3 CH 3 COC O C O 2 H 3N Hn C 4 H 9L iC H 3OH 3 C O 2 C O COC H 3H 3 CH 3 COC O C O 2 H 3N Hn C 4 H 9L i C H 3OOO H OC H 3HH 3 CH 3 CO n C4 H 9 N H 2C H 3OO H OC H 3HH 3 CH 3 COO HN Hn C 4 H 9 C H 3OH 3 C O 2 C OOC H 3H 3 CH 3 COL i C H 3 IO C O 2 C H 3N Hn C 4 H 9C H 3OH 3 C O 2 C OOC H 3H 3 CH 3 COO C O 2 C H 3N Hn C 4 H 9C H 3 C H 3OH 3 C O 2 C OOC H 3H 3
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