【正文】 避免 ? 法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升 ? 廠房、設(shè)備、設(shè)施的改變 ? 反復(fù)出現(xiàn)偏差或質(zhì)量偏離 ? 新材料、新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備的出現(xiàn) ? 通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)更好的監(jiān)控程序或控制標(biāo)準(zhǔn) ? 變更的管理與批準(zhǔn) ? 建立變更控制系統(tǒng)，制定變更控制程序 ? 質(zhì)量部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé) ? 質(zhì)量管理部門擁有對變更的控制、監(jiān)管和批準(zhǔn)或上報(bào)的權(quán)力 ? 變更的原則 ? 實(shí)施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗(yàn)證等方式，評(píng)價(jià)其對藥品質(zhì)量、安全、有效性的影響以及相關(guān)法律法規(guī)的符合性 ? 正式批準(zhǔn)前不準(zhǔn)許擅自進(jìn)行任何變更 變更控制 ? 變更控制程序 ? 提出變更申請 ? 變更分類評(píng)估 ? 制定實(shí)施計(jì)劃 明確實(shí)施職責(zé) ─ 進(jìn)行信息收集、研究、驗(yàn)證、穩(wěn)定性試驗(yàn)等工作 ? 評(píng)估、審核 ─ 信息資料、方案、記錄、數(shù)據(jù)、報(bào)告等 ? 批準(zhǔn)變更申請 ─ 變 更的文件應(yīng)履行文件修訂程序，納入 GMP文件管理 ─ 對員工進(jìn)行項(xiàng)目變更和修訂后文件的培訓(xùn) ? 變更后進(jìn)行跟蹤檢查 ─ 對變更后三批或更多的產(chǎn)品進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察 ? 變更項(xiàng)目轉(zhuǎn)入常態(tài) ? 變更系統(tǒng)回顧 ? 對于注冊批準(zhǔn)內(nèi)容的變更應(yīng)按照法規(guī)要求進(jìn)行藥品注冊的補(bǔ)充申請 變更控制 ? 變更控制文件 ? 制定變更管理程序 ─ 應(yīng)包括對私自改變已批準(zhǔn)的工藝規(guī)程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款 ? 對照批準(zhǔn)的注冊申報(bào)文件考察所有產(chǎn)品 ─ 考察是否存在違反注冊批準(zhǔn)的情況 ? 有規(guī)范格式的變更申請單，其中包含： ─ 變更對象的名稱：物料、設(shè)備、工藝、產(chǎn)品等 ─ 變更的內(nèi)容 ─ 變更所涉及的文件編碼 ─ 變更的理由及可行性 ─ 申請人、部門；批準(zhǔn)人、部門 ? 變更管理的檔案應(yīng)完整，包括變更申請、分類審核、實(shí)施計(jì)劃、研究數(shù)據(jù)圖表、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告和相關(guān)記錄、跟蹤調(diào)查和評(píng)估報(bào)告 ? 變更資料應(yīng)長期保存 偏差處理 ? 什么是偏差 ? 任何偏離預(yù)定生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄 ,并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量部門 ? 偏差是指對批準(zhǔn)的程序、標(biāo)準(zhǔn)、指令、標(biāo)準(zhǔn)的偏離 ? 偏差處理的職責(zé) ? 重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查并有調(diào)查報(bào)告 ? 偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字 ? 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄 ? 防止偏差的產(chǎn)生 ? 各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程 ? 企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生 偏差處理 偏差處理程序偏差事件—— 識(shí)別與報(bào)告，及時(shí)啟動(dòng)徹底的調(diào)查，所有相關(guān)部門均應(yīng)參與? 尋找和確定根本原因? 制定糾正措施和預(yù)防措施? 明確執(zhí)行的日期和責(zé)任? 跟進(jìn)和效果評(píng)估? 對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響? 對其他批次和其他產(chǎn)品的影響? 接受或拒絕放行相關(guān)批次產(chǎn)品偏差調(diào)查 批放行評(píng)估偏差處理 ? 偏差處理程序 ? 出現(xiàn)偏差應(yīng)立即報(bào)告，不得隱瞞 ? 相關(guān)部門組織具有適當(dāng)資質(zhì)的人員進(jìn)行調(diào)查 ? 現(xiàn)場 QA必須參與調(diào)查 ? 分析可能引起偏差的根本原因 ? 偏差進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可采用風(fēng)險(xiǎn)失效模式 ? 根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差） ? 根據(jù)評(píng)估結(jié)果對偏差嚴(yán)重程度作出分析判斷 ? 提出處理程序和糾正措施 ─ 必要時(shí)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目 ─ 進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn) ? 完成偏差調(diào)查記錄 ? 如果屬于重大偏差應(yīng)報(bào)告質(zhì)量管理部調(diào)查處理 ? 追蹤糾正與預(yù)防措施的落實(shí)情況 偏差處理 ? 偏差產(chǎn)品的放行和質(zhì)量跟蹤 ? 首要目標(biāo)是調(diào)查偏差“特定的”或“潛在的”根本原因，并制定相應(yīng)的預(yù)防措施，只有在對根本原因的調(diào)查完成后，才能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最后作出是否放行的決定。 ? 如果對偏差產(chǎn)品進(jìn)行了再加工或返工，應(yīng)進(jìn)行額外的監(jiān)控和穩(wěn)定性考察 糾正與預(yù)防措施 ? 糾正與預(yù)防措施 CAPA CAPA： 質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)來源 （ Q10） 環(huán)境監(jiān)測 維修 校驗(yàn) /維護(hù) 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 偏差處理 物料平衡 /收率 審計(jì) 年度回顧 CAPA 糾正與預(yù)防措施 投訴 /退貨 糾正與預(yù)防措施 ? 糾正與預(yù)防措施的概念 ? 糾正措施是立即或短時(shí)間內(nèi)采取的措施，用以排除或減小潛在問題的影響，或避免問題的再次發(fā)生 ? 預(yù)防措施是為完善質(zhì)量體系而制定的規(guī)劃，是為了確保問題不再出現(xiàn)而采取的措施。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ? 調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因 ? 確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生 ? 評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性 ? 對實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄 ? 確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人 ? 確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評(píng)審 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn) ? 職責(zé) ? 質(zhì)量部門指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評(píng)估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單 ? 現(xiàn)場審計(jì)可會(huì)同物料、生產(chǎn)、研發(fā)等相關(guān)部門進(jìn)行 ? 企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立作出質(zhì)量評(píng)估 ? 評(píng)估范圍 ? 所有生產(chǎn)用物料 ? 主要物料應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)，主要物料的確定： ─ 應(yīng)考慮藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) ─ 物料用量 ─ 物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素 ? 現(xiàn)場審計(jì)建議至少每兩年一次 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn) ? 建立物料供應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程 ? 明確供應(yīng)商的資質(zhì)和選擇的原則 ? 質(zhì)量評(píng)估方式 ? 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) ? 物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序 ? 現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì) ? 明確審計(jì)內(nèi)容、周期 ? 審計(jì)人員的組成及資質(zhì) ? 形成現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報(bào)告 ? 需采用樣品小批量試生產(chǎn) ? 應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量 ? 生產(chǎn)工藝 ? 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 穩(wěn)定性考察方案 ? 小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告 ? 穩(wěn)定性考察報(bào)告 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn) ? 日常評(píng)估內(nèi)容 ? 供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告 ? 企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告 ? 改變物料供應(yīng)商 ? 應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估 ? 改變主要物料供應(yīng)商 ? 需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察 ? 需要進(jìn)行注冊補(bǔ)充申請 ? 定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估或現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì) ? 回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果 ? 質(zhì)量投訴和不合格處理記錄 ? 如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì) 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn) ? 供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)內(nèi)容 ? 現(xiàn)場核對供應(yīng)商資質(zhì) ? 現(xiàn)場核對產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)文件 ? 考核質(zhì)量體系建立情況 ? 機(jī)構(gòu)和人員 ─ 提供質(zhì)量保證體系圖 ─ 質(zhì)量管理部門是否獨(dú)立于其他的部門 ─ 質(zhì)量管理部門是否配備足夠的人員負(fù)責(zé)相應(yīng)的工作 ─ 關(guān)鍵人員的情況以及質(zhì)量受權(quán)人姓名，如有變更是否及時(shí)告知？ ─ 技術(shù)人員和質(zhì)量管理人員比例 ─ 接觸產(chǎn)品人員是否具有健康檔案 ─ 是否制訂企業(yè)年度培訓(xùn)計(jì)劃，是否落實(shí)培訓(xùn)