【正文】 7ml灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等無菌保證能力而進行的確認(rèn)活動，所有確認(rèn)活動將按照本方案執(zhí)行并記錄。**********有限公司文件編號MFVP****頁碼31 of 136*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 審批審批部門/職務(wù)姓名簽名日期編寫生產(chǎn)部/操作員審核QA/驗證組/組長生產(chǎn)部/車間主任生產(chǎn)部/部長設(shè)備管理部/部長質(zhì)量控制部/負(fù)責(zé)人質(zhì)量保證部/部長生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人版本日期 修訂原因 01目錄1. 介紹…………………………………………………………………………………………… ..42. 目的 ……………………………………………………………………………………………..43. 范圍 ……………………………………………………………………………………………..44. 職責(zé) ……………………………………………………………………………………………..4. 生產(chǎn)部職責(zé) 4. 質(zhì)量保證部職責(zé)…………………………………………………………………………………………4 質(zhì)量控制部職責(zé)…………………………………………………………………………………………4. 設(shè)備部、物資管理部門各職責(zé) 55. 法規(guī)和指南…………………………………………………………………………………… ..5. 法規(guī) 5. 指南 56. 參考文件 ………………………………………………………………………………………..67. 生產(chǎn)工藝描述 …………………………………………………………………………………..7. 工藝流程圖 7. 模擬灌裝驗證流程圖 8 9. 生產(chǎn)工藝過程描 10 產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模 10 生產(chǎn)制度 10 生產(chǎn)前檢查 10 操作前檢查 10 生產(chǎn)操作 10 軋蓋 10. 基本原理 10. 工藝： 11. 人員： 11. 設(shè)備和器具： 11. 運行頻次和周期 12. 運行數(shù)量 12. 模擬物料和培養(yǎng)基 12. 密閉和開放系統(tǒng) 13. 風(fēng)險評估 14. 工藝風(fēng)險分析 16. 模擬項目 18 模擬灌裝過程 18 灌裝機各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝 18 模擬最多進入灌裝間的人數(shù) 18 人員干預(yù) 18 模擬人員活動 19 模擬最差條件 19. 灌裝體積 21. 模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查 21. 人員 21. 工藝模擬 22. 取樣計劃 23. 培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的處理 23. 培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn) 23 設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測試項目描述 23 樣品編號原則 258. 確認(rèn)/測試項目………………………………………………………………………………...259. 偏差處理………………………………………………………………………………………2610. 變更控制 ………………………………………………………………………………………2611. 附件清單………………………………………………………………………………………2612. 支持性附錄清單………………………………………………………………………………26………………………………………………………………………………………..271. 介紹培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是用與實際生產(chǎn)工藝相同的生產(chǎn)環(huán)境、條件和操作方法，向模制瓶內(nèi)灌裝經(jīng)除菌過濾的液體培養(yǎng)基，然后將此模制瓶在適當(dāng)?shù)臈l件下培養(yǎng)，確認(rèn)無菌工藝規(guī)程的可靠性，提供產(chǎn)品無菌性的可信限度達(dá)到可接受合格標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)，充分驗證無菌生產(chǎn)工藝的可靠性，同時評價生產(chǎn)操作人員的行為規(guī)范性。根據(jù)風(fēng)險評估（系統(tǒng)影響性評估）的方法確定培養(yǎng)基模擬灌裝試驗為直接影響系統(tǒng)，通過風(fēng)險評估的方法評估了工藝步驟的關(guān)鍵性。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證7ml灌裝線灌裝的制品均為非最終滅菌產(chǎn)品。 本驗證的目的是使用培養(yǎng)基模擬灌裝試驗來證明7ml灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等過程、方法和各種程序能夠防止微生物污染，本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進行一次的確認(rèn)活動無菌保證能力達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)。 模擬灌裝過程中涉及到的生產(chǎn)工藝包括：產(chǎn)品的配制、存儲和除菌過濾，西林瓶的清洗滅菌、 免洗膠塞滅菌、分裝器具組裝、除菌過濾、無菌灌裝、壓塞、軋蓋的全過程。 生產(chǎn)所用物料的轉(zhuǎn)移，包括半成品的轉(zhuǎn)移及滅菌后包材、器具等的轉(zhuǎn)移。 方案編寫252。 方案的執(zhí)行. 質(zhì)量保證部職責(zé)252。 保證在執(zhí)行前所有的先決條件得到滿足252。 審核報告. 質(zhì)量控制部職責(zé)252。 對方案中的相關(guān)項目進行協(xié)助確認(rèn). 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人職責(zé)252。 批準(zhǔn)報告5. 法規(guī)和指南為編寫本方案，參考了以下法規(guī)和指南：. 法規(guī)252。 EudraLex 第四卷 歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南醫(yī)藥產(chǎn)品人用及獸用，2008年11月252。 國家藥典委員會，中國，中國藥典（ChP）2015年版252。 歐洲藥品質(zhì)量管理局，歐洲藥典 （EP）第7版，2011年252。 無菌灌裝產(chǎn)品的工藝模擬，PDA技術(shù)報告22，2011年版252。具體的工藝操作過程如下。 操作前檢查包括分裝指令的接收和半成品交接確認(rèn)，生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識的檢查。 軋蓋制品灌裝加塞后經(jīng)水平傳送帶傳至軋蓋間1軋蓋輸瓶網(wǎng)帶，然后開始進行制品軋蓋，將剛開始軋蓋的制品抽樣進行檢查，檢查合格后正式開始制品軋蓋。它將模擬無菌工藝生產(chǎn)的操作，并考慮最差情況的模擬，對無菌操作進行挑戰(zhàn)。無菌工藝模擬主要關(guān)注的是工藝、人員、設(shè)備和器具。 C/D級環(huán)境中包裝材料的清洗滅菌及A級潔凈區(qū)保護下影響無菌狀態(tài)的工藝和操作；252。 設(shè)備的無菌連接，如灌裝機部件滅菌后的裝配，灌裝針頭的連接等；252。 半成品的灌裝、加塞過程；252。 軋蓋. 人員：所有參與無菌工藝過程的人員：252。 質(zhì)保人員；252。. 設(shè)備和器具：252。 其他工藝設(shè)備：包括洗瓶機、滅菌隧道、軋蓋機、濕熱滅菌柜等；252。 監(jiān)測系統(tǒng)與儀器，包括塵埃粒子測試儀、浮游菌取樣儀等；252。. 運行頻次和周期培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行三次合格試驗。正常生產(chǎn)期間培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)當(dāng)按照每條生產(chǎn)線每班次每半年進行一次，每次至少一批。綜合以上信息，模擬灌裝方案安排如下：模擬規(guī)格參與班次批次信息批號3ml/瓶所有班次1批******每批次工藝模擬時間應(yīng)涵蓋總工藝時間，本次計劃模擬灌裝時間8小時左右。. 運行數(shù)量本次模擬灌裝批量約為20000瓶/次，灌裝量3ml/瓶進行模擬，旨在使培養(yǎng)基充分的與生產(chǎn)用的器具、設(shè)備充分接觸，從而全面檢查生產(chǎn)工藝的無菌保證水平。根據(jù)PIC/S PI 0075《無菌工藝驗證》的建議，無菌工藝模擬所需的培養(yǎng)基需要能支持大范圍的微生物生長，也就是能支持諸如枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等大范圍的微生物生長；胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）不僅適合于需氧菌的生長，而且適合真菌生長。用TSB培養(yǎng)基模擬物料在灌裝機中的灌裝過程，然后進行壓塞，軋蓋等。. 密閉和開放系統(tǒng)本工藝中包含在“密閉”和“開放”系統(tǒng)下的兩種操作。對開放系統(tǒng)下的操作判定為高風(fēng)險，每次都要在驗證中進行確認(rèn)；對密閉系統(tǒng)下的操作判定為低風(fēng)險，可以在驗證過程中進行監(jiān)控即可。采用故障模式和影響分析（FMEA）的風(fēng)險工具來進行風(fēng)險評估，見下表風(fēng)險評估矩陣。一個風(fēng)險的判定依靠風(fēng)險優(yōu)先性來定義。在此階段需要對失效的可能后果進行評估。下面表格是對分級的說明。嚴(yán)重性描述高（H）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著的影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。低（L）預(yù)計會對產(chǎn)品質(zhì)量無影響或很微小的影響（質(zhì)量在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)）?？赡苄裕≒）發(fā)生的可能性是列出可能發(fā)生的原因及產(chǎn)生所描述的失效模式的可能性。了解失效發(fā)生的可能性，幫助選擇適宜的控制方法對所確定的風(fēng)險進行控制。下表列出對于每種確認(rèn)原因的可能性分級。以往經(jīng)驗表明已經(jīng)發(fā)生過，或者明確知道會發(fā)生的，具有較窄的操作范圍的。操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)范圍比較寬，參數(shù)本身比較容易控制。低（L）沒有發(fā)生過，且根據(jù)知識判斷發(fā)生概率微小的。風(fēng)險級別評價將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來評價風(fēng)險級別。了解失效的可檢測性也可以幫助選擇適宜的控制方法對所確定的風(fēng)險進行控制。描述失效的可檢測性?？蓹z測性描述高（H）失效能通過設(shè)備控制及報警自動發(fā)現(xiàn)，并能自動采取恢復(fù)措施。低（L）失效不太可能被操作人員或設(shè)備控制系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。 基于《人免疫球蛋白工藝風(fēng)險評估報告》需要進行無菌工藝模擬驗證，工藝的工序或關(guān)鍵控制點在下表中列出。（2）使用的物品應(yīng)放至相應(yīng)SOP最長的保留時間前使用，如潔凈工作服(72h)等。. 模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查模擬培養(yǎng)基灌裝樣品應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定由QC進行培養(yǎng)和檢查、監(jiān)督工作，程序如下：灌裝后的西林瓶應(yīng)進行目測，將所有軋蓋不完整、裂瓶等已知可能導(dǎo)致后續(xù)微生物污染的產(chǎn)品剔除，剔除的產(chǎn)品應(yīng)計數(shù)?！嬲门囵B(yǎng)7天，培養(yǎng)完畢后進行目視檢查，應(yīng)無微生物生長；低溫培養(yǎng)完畢后，若無微生物生長，177。在最終檢測時如果發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)品染菌，應(yīng)啟動偏差調(diào)查，偏差調(diào)查至少應(yīng)注明發(fā)現(xiàn)染菌的產(chǎn)品的發(fā)生時間，并應(yīng)當(dāng)進行菌種鑒別，至少鑒定到屬，如果有可能則鑒定到種。按照批量為20000瓶，TSB培養(yǎng)基裝量為3ml/瓶，過程損耗及取樣為5000ml，因此TSB原料為1950g/批。膠塞經(jīng)過滅菌之后，模擬滅菌后的膠塞向灌裝機膠塞料斗轉(zhuǎn)運和添加的過程。本次驗證活動共進行一批模擬灌裝試驗，前10000瓶采用220瓶分鐘的最快速度灌裝，后10000瓶采用180瓶/分鐘速度灌裝，模擬試驗包含日常生產(chǎn)可能的灌裝速度范圍，分別考察灌裝線在相應(yīng)灌裝速度時可能的操作難度和可能的最長暴露時間，從而考察灌裝線灌裝工藝的無菌保證水平。在本方案中只對主要操作過程和控制參數(shù)進行描述。. 取樣計劃本次驗證過程中的取樣計劃如下：序號測試項目合格標(biāo)準(zhǔn)取樣量取樣時間1無菌應(yīng)無菌5瓶/次X3（前中后）灌裝完成2無菌應(yīng)無菌200ml經(jīng)過最終除菌濾器后取樣3無菌應(yīng)無菌5瓶/次X3（前中后）軋蓋完成4培養(yǎng)基促生長能力應(yīng)符合2015版《中國藥典》四部1011無菌檢查法，各試驗菌均生長良好。25瓶樣品培養(yǎng)14天完成后。. 培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn) 設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測試項目描述為確定培養(yǎng)基模擬灌裝完成后、培養(yǎng)基在與其接觸的設(shè)備部件上可能的殘存情況，根據(jù)清潔風(fēng)險分析方法在清洗完成后對相關(guān)設(shè)備進行清潔確認(rèn)，需進行清潔確認(rèn)的設(shè)備部件、取樣位置及清潔測試項目明細(xì)及如下表：序號設(shè)備名稱設(shè)備編號取樣點取樣方法測試項目1.100L緩沖罐N/A罐蓋在清潔驗證過程中進行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率罐體內(nèi)壁進液口出液口2.+ μm除菌過濾器（濾殼）N/A進液口在清潔驗證過程中進行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率N/A出液口N/A過濾器內(nèi)壁3.分液器N/A分液器外表面在清潔驗證過程中進行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率分液器內(nèi)壁4.連接硅膠軟管N/A軟管內(nèi)壁在清潔驗證過程中進行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率灌裝針頭5.陶瓷泵N/A泵芯在清潔驗證過程中進行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率泵筒6.制品管道及閥門N/A閥門內(nèi)壁及管道內(nèi)壁在清潔驗證過程中進行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率 樣品編號原則l 對于設(shè)備部件的沖淋電導(dǎo)率樣品，編號按照正常工藝流程，對設(shè)備各個取樣點進行編排，編號順序為RD00RD00RD003。編號確認(rèn)/測試名稱1人員確認(rèn)2生產(chǎn)文件確認(rèn)3QC文件確認(rèn)4培訓(xùn)確認(rèn)5測試儀器儀表校準(zhǔn)確認(rèn)6生產(chǎn)相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)7公用工程相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)8QC相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)9原輔料確認(rèn)10胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基準(zhǔn)備確認(rèn)11接觸產(chǎn)品包裝材料準(zhǔn)備確認(rèn)12培養(yǎng)室培養(yǎng)能力確認(rèn)13人員更衣確認(rèn)14灌裝過程模擬記錄15目測檢查記錄16培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的計數(shù)和收率統(tǒng)計表17培養(yǎng)后的培養(yǎng)基適用性檢查18環(huán)境質(zhì)量確認(rèn)19培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn)20單批次結(jié)果判定表具體確認(rèn)/測試項目見確認(rèn)報告。出現(xiàn)每個偏差都要給予一個唯一的編號并記錄在偏差報告里。如有需要可復(fù)印偏差報告。12. 附件清單在附件清單中記錄所有附在本方案中的測試報告，注明附件編號、測試報告號、名稱和頁數(shù)。應(yīng)注明附錄編號、名稱和頁數(shù)。如附件中僅有一個附錄，則以附錄所屬附件編號表示，例如：附錄1，附錄4。名稱為此附錄的名稱。 按照本方案中的測試項目設(shè)置，測試報告為：**********有限公司文件編號MFVP******頁碼136 of 136*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案測試報告 1人員確認(rèn)目的確認(rèn)所有執(zhí)行本方案的人員以及簽名。執(zhí)行方案人員本人在簽名處使用黑色簽字筆書寫。