【正文】 鋁蓋緩沖斗開放C級(jí)到A級(jí)保護(hù)低19.除菌過濾密閉A級(jí)保護(hù)低20.灌裝、加塞過程開放RABS內(nèi)高21.軋蓋過程開放RABS內(nèi)高. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)確認(rèn)的危害進(jìn)行全面的審查以保證能夠確定出所有的潛在風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。采用故障模式和影響分析（FMEA）的風(fēng)險(xiǎn)工具來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，見下表風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣。在本方案中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的表達(dá)將使用定性描述，如“高”、“中”、“低”。一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的判定依靠風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性來定義。嚴(yán)重性(S)嚴(yán)重性是衡量危害可能后果的一個(gè)指標(biāo)。在此階段需要對(duì)失效的可能后果進(jìn)行評(píng)估。 對(duì)失效可能造成的影響進(jìn)行描述（即使沒有失效發(fā)生的大的可能性）。下面表格是對(duì)分級(jí)的說明。對(duì)于每個(gè)確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)均要確定嚴(yán)重性。嚴(yán)重性描述高（H）預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著的影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。中（M）預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較小的影響（不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。低（L）預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無影響或很微小的影響（質(zhì)量在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)）。注:當(dāng)潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的嚴(yán)重性被評(píng)估為“H”時(shí)，該工藝參數(shù)被自動(dòng)升級(jí)為關(guān)鍵工藝參數(shù)?？赡苄裕≒）發(fā)生的可能性是列出可能發(fā)生的原因及產(chǎn)生所描述的失效模式的可能性。在現(xiàn)有或類似的設(shè)計(jì)/過程歷史數(shù)據(jù)可用來評(píng)估可能性。了解失效發(fā)生的可能性，幫助選擇適宜的控制方法對(duì)所確定的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。描述失效發(fā)生的可能性（依據(jù)失效來源的描述）。下表列出對(duì)于每種確認(rèn)原因的可能性分級(jí)。可能性描述高（H）發(fā)生可能性高。以往經(jīng)驗(yàn)表明已經(jīng)發(fā)生過，或者明確知道會(huì)發(fā)生的，具有較窄的操作范圍的。中（M）根據(jù)知識(shí)判斷可能會(huì)發(fā)生的。操作范圍接近于設(shè)定范圍，或參數(shù)范圍比較寬，參數(shù)本身比較容易控制。異常情況下才會(huì)偏離范圍。低（L）沒有發(fā)生過，且根據(jù)知識(shí)判斷發(fā)生概率微小的。操作范圍遠(yuǎn)比設(shè)定范圍窄，或參數(shù)范圍比較寬，緊急情況下才會(huì)偏離設(shè)計(jì)空間。風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別評(píng)價(jià)將把嚴(yán)重性和可能性合在一起來評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。 將采用如下方法來確定風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別：風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別可能性低可能性中可能性高嚴(yán)重性高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1嚴(yán)重性中風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1嚴(yán)重性低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2可檢測(cè)性(D)可檢測(cè)性是基于確定的過程控制/檢查將產(chǎn)生原因在失效前預(yù)防或消除的可能性。了解失效的可檢測(cè)性也可以幫助選擇適宜的控制方法對(duì)所確定的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。失效可以通過自控系統(tǒng)自動(dòng)檢測(cè)，或是通過手動(dòng)方法進(jìn)行檢測(cè)。描述失效的可檢測(cè)性。下表列出對(duì)于每種可檢測(cè)性的分級(jí)?？蓹z測(cè)性描述高（H）失效能通過設(shè)備控制及報(bào)警自動(dòng)發(fā)現(xiàn)，并能自動(dòng)采取恢復(fù)措施。中（M）失效很容易被操作人員或通過報(bào)警方式發(fā)現(xiàn)。低（L）失效不太可能被操作人員或設(shè)備控制系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。. 工藝風(fēng)險(xiǎn)分析在生產(chǎn)工藝過程中的很多步驟中會(huì)有一些操作對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的無菌水平存在關(guān)鍵的影響，通過以下的分析，確定在培養(yǎng)基模擬灌裝過程中所需采取的模擬手段和工藝。 基于《人免疫球蛋白工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告》需要進(jìn)行無菌工藝模擬驗(yàn)證，工藝的工序或關(guān)鍵控制點(diǎn)在下表中列出。序號(hào)工序可能出現(xiàn)的情況對(duì)無菌性影響的風(fēng)險(xiǎn)分析關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)控制措施1.西 林瓶 的清 洗滅 菌西林瓶的清洗、滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的洗瓶機(jī)和滅菌隧道的PQ已完成2.免 洗膠 塞滅 菌膠塞滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的膠塞滅菌后檢查打包所用呼吸袋邊上的滅菌指示帶是否變色濕熱滅菌柜的PQ已完成3.除菌過濾過濾器完整性檢測(cè)不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的制定SOP，每次在過濾完成后檢測(cè)完整性檢測(cè)過濾后培養(yǎng)基的無菌性4.灌 裝工 序無菌管道連接直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并考評(píng)合格在模擬灌裝試驗(yàn)中模擬過程操作分裝器具的組裝直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的只有經(jīng)培訓(xùn)且考核合格的人員才能進(jìn)行組裝操作滅菌后膠塞的轉(zhuǎn)運(yùn)和添加直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并考評(píng)合格在模擬灌裝試驗(yàn)中模擬過程操作灌裝過程的人員干預(yù)直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，并考評(píng)合格在模擬灌裝試驗(yàn)中模擬過程操作工器具滅菌不合格直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的濕熱滅菌柜的PQ已完成滅菌指示帶變色灌裝機(jī)內(nèi)部操作環(huán)境不符合A級(jí)環(huán)境直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的確認(rèn)灌裝機(jī)PQ已完成實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)在模擬灌裝試驗(yàn)中進(jìn)行灌裝操作灌裝總時(shí)間過長(zhǎng)增加總產(chǎn)品的暴露時(shí)間關(guān)鍵的模擬灌裝挑戰(zhàn)產(chǎn)品最長(zhǎng)暴露時(shí)間灌裝過程停機(jī)增加物料在設(shè)備中的保留或暴露時(shí)間關(guān)鍵的定期進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)在模擬灌裝過程中設(shè)備進(jìn)行維修5.軋 蓋工 序軋蓋不嚴(yán)密影響包裝密封性，導(dǎo)致產(chǎn)品被污染關(guān)鍵的在模擬灌裝過程中模擬軋蓋過程. 模擬項(xiàng)目 模擬灌裝過程以考察物料暴露最長(zhǎng)時(shí)間和最大灌裝速度的最大操作難度下工藝的無菌保證； 灌裝機(jī)各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝如設(shè)備部件組裝、灌裝針頭的連接等； 模擬最多進(jìn)入灌裝間的人數(shù)包括現(xiàn)場(chǎng)操作人員（4人）、維修人員（1人）、現(xiàn)場(chǎng)QA人員（1人）等，但是同時(shí)在灌裝間的總?cè)藬?shù)不超過5人； 人員干預(yù)模擬人員干預(yù)項(xiàng)目（灌裝過程中）次數(shù)/時(shí)間模擬人員干預(yù)項(xiàng)目（軋蓋過程中）次數(shù)/時(shí)間開RABS門次數(shù)8次開RABS門次數(shù)9次調(diào)整灌裝針頭3次/班次/批灌裝過程中更換沉降菌碟2次/班次/批卡瓶2次/班次/批卡蓋2次/班次/批倒瓶3次/班次/批卡瓶2次/班次/批調(diào)整裝量5次/班次/批倒瓶2次/班次/批更換沉降菌碟2次/班次/批灌裝過程中卡塞2次/班次/批注：模擬灌裝過程中有人員干預(yù)的情況下灌裝的培養(yǎng)基要用記號(hào)筆做好標(biāo)記單獨(dú)培養(yǎng) 模擬人員活動(dòng)模擬人員活動(dòng)次數(shù)/時(shí)間模擬人員活動(dòng)次數(shù)/時(shí)間手消毒2030分鐘進(jìn)行一次模擬灌裝人員中途休息1次/人/批更換手套至少每隔一小時(shí)更換一雙手套，但在操作過程中手套被污染，應(yīng)立即進(jìn)行更換、消毒模擬設(shè)備故障，灌裝機(jī)灌裝過程中停機(jī)，維修人員模擬維修1次/班次/批/10min接打車間內(nèi)線電話不做規(guī)定加膠塞9次/班次/批寫記錄不做規(guī)定加鋁蓋10次/班次/批 模擬最差條件（1）膠塞、灌裝機(jī)部件、器具滅菌后放至相應(yīng)SOP規(guī)定的最長(zhǎng)時(shí)間前（48h）使用。（2）使用的物品應(yīng)放至相應(yīng)SOP最長(zhǎng)的保留時(shí)間前使用，如潔凈工作服(72h)等。（3）本次模擬灌裝共1個(gè)批次，每一批次的模擬灌裝將模擬部分的最差條件，具體見下表：（本方案中“Y”代表可以達(dá)到規(guī)定要求，“N/A”代表不適用）序號(hào)最差條件模擬參數(shù)7ml西林瓶批號(hào)M1201803021模擬灌裝過程的工藝速度前10000瓶：220瓶/分鐘,后10000瓶：180瓶/分鐘Y2灌裝機(jī)分裝器具滅菌后的無菌組裝1次Y3模擬最多進(jìn)入灌裝間的人數(shù)，同時(shí)在灌裝間的總?cè)藬?shù)5人Y4人員干預(yù)最大次數(shù)Y5模擬人員活動(dòng)Y6模擬人員中途休息1次/人/批Y7膠塞、灌裝機(jī)部件、器具滅菌后放置至相應(yīng)SOP規(guī)定的最長(zhǎng)時(shí)間前使用48hY8使用的物品應(yīng)放置至相應(yīng)SOP規(guī)定最長(zhǎng)的保留時(shí)間前使用，如潔凈工作服72hY9模擬設(shè)備故障，灌裝過程中停機(jī)10minY10模擬正常停機(jī)60minY. 灌裝體積計(jì)算7ml的瓶高，選擇培養(yǎng)基體積時(shí)，應(yīng)保證滿足瓶容量1/3~1/2，目前選定的3ml的灌裝體積。. 模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查模擬培養(yǎng)基灌裝樣品應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定由QC進(jìn)行培養(yǎng)和檢查、監(jiān)督工作，程序如下：灌裝后的西林瓶應(yīng)進(jìn)行目測(cè)，將所有軋蓋不完整、裂瓶等已知可能導(dǎo)致后續(xù)微生物污染的產(chǎn)品剔除，剔除的產(chǎn)品應(yīng)計(jì)數(shù)。在進(jìn)入培養(yǎng)前應(yīng)充分震搖，以保證培養(yǎng)基能夠充分接觸到西林瓶和膠塞的內(nèi)表面，177?！嬲门囵B(yǎng)7天，培養(yǎng)完畢后進(jìn)行目視檢查，應(yīng)無微生物生長(zhǎng)；低溫培養(yǎng)完畢后，若無微生物生長(zhǎng)，177?！娴怪门囵B(yǎng)7天，培養(yǎng)完畢后進(jìn)行目視檢查；應(yīng)無微生物生長(zhǎng)。在最終檢測(cè)時(shí)如果發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)品染菌，應(yīng)啟動(dòng)偏差調(diào)查，偏差調(diào)查至少應(yīng)注明發(fā)現(xiàn)染菌的產(chǎn)品的發(fā)生時(shí)間，并應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別，至少鑒定到屬，如果有可能則鑒定到種。. 人員各崗位操作人員和參加驗(yàn)證的人員數(shù)目列表：序號(hào)工序名稱每班人數(shù)1西林瓶的清洗、滅菌崗位32灌裝物品準(zhǔn)備63灌裝、加塞44軋蓋35清洗/滅菌操作員潔凈服處理操作員消毒液配制/清潔操作員56維修人員27質(zhì)保人員2. 工藝模擬本次驗(yàn)證使用3g/100ml胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）模擬7ml制品的無菌灌裝過程，按照方案描述進(jìn)行模擬灌裝，將無菌TSB培養(yǎng)基按照3ml/瓶，灌入西林瓶，然后進(jìn)行加塞，軋蓋。按照批量為20000瓶，TSB培養(yǎng)基裝量為3ml/瓶，過程損耗及取樣為5000ml，因此TSB原料為1950g/批。在配制罐中，配制3g/100mlTSB培養(yǎng)基，培養(yǎng)基在除菌間除菌過濾后進(jìn)入灌裝間1，將100L緩沖罐與分液器進(jìn)液口連接、分液器的出液口與陶瓷泵進(jìn)液口連接、陶瓷泵出液口與灌裝針頭連接。膠塞經(jīng)過滅菌之后，模擬滅菌后的膠塞向灌裝機(jī)膠塞料斗轉(zhuǎn)運(yùn)和添加的過程。西林瓶在完成洗瓶機(jī)清洗，滅菌隧道滅菌后經(jīng)傳送帶傳送至灌裝機(jī)，灌裝機(jī)裝量自動(dòng)調(diào)節(jié)和控制，將TSB培養(yǎng)基裝入西林瓶中，經(jīng)過液體灌裝器灌裝3g/100mlTSB培養(yǎng)基，經(jīng)過加塞后，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)進(jìn)行軋蓋。本次驗(yàn)證活動(dòng)共進(jìn)行一批模擬灌裝試驗(yàn)，前10000瓶采用220瓶分鐘的最快速度灌裝，后10000瓶采用180瓶/分鐘速度灌裝，模擬試驗(yàn)包含日常生產(chǎn)可能的灌裝速度范圍，分別考察灌裝線在相應(yīng)灌裝速度時(shí)可能的操作難度和可能的最長(zhǎng)暴露時(shí)間，從而考察灌裝線灌裝工藝的無菌保證水平。培養(yǎng)基模擬灌裝執(zhí)行過程中詳細(xì)的操作步驟，包括生產(chǎn)操作的模擬，設(shè)備的清洗、滅菌，分別按各個(gè)生產(chǎn)崗位的工藝操作SOP及設(shè)備/儀器操作SOP進(jìn)行，以盡可能的模擬日常生產(chǎn)的實(shí)際情況，考察生產(chǎn)車間7ml灌裝線的無菌保證能力。在本方案中只對(duì)主要操作過程和控制參數(shù)進(jìn)行描述。在培養(yǎng)結(jié)束后，取25瓶灌有TSB的產(chǎn)品，進(jìn)行促生長(zhǎng)能力檢測(cè)，以保證TSB在使用后仍有合格的促生長(zhǎng)能力。. 取樣計(jì)劃本次驗(yàn)證過程中的取樣計(jì)劃如下：序號(hào)測(cè)試項(xiàng)目合格標(biāo)準(zhǔn)取樣量取樣時(shí)間1無菌應(yīng)無菌5瓶/次X3（前中后）灌裝完成2無菌應(yīng)無菌200ml經(jīng)過最終除菌濾器后取樣3無菌應(yīng)無菌5瓶/次X3（前中后）軋蓋完成4培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力應(yīng)符合2015版《中國藥典》四部1011無菌檢查法，各試驗(yàn)菌均生長(zhǎng)良好。指導(dǎo)原則進(jìn)行測(cè)試，應(yīng)符合規(guī)定200ml經(jīng)過最終除菌濾器后取樣5培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力應(yīng)符合2015版《中國藥典》四部1011無菌檢查法，各試驗(yàn)菌均生長(zhǎng)良好。25瓶樣品培養(yǎng)14天完成后。. 培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的處理培養(yǎng)基模擬灌裝過程中使用的所有的培養(yǎng)基（包括染菌的和未染菌的），經(jīng)處理后送醫(yī)療廢棄物處理中心進(jìn)行銷毀。. 培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認(rèn) 設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測(cè)試項(xiàng)目描述為確定培養(yǎng)基模擬灌裝完成后、培養(yǎng)基在與其接觸的設(shè)備部件上可能的殘存情況，根據(jù)清潔風(fēng)險(xiǎn)分析方法在清洗完成后對(duì)相關(guān)設(shè)備進(jìn)行清潔確認(rèn)，需進(jìn)行清潔確認(rèn)的設(shè)備部件、取樣位置及清潔測(cè)試項(xiàng)目明細(xì)及如下表：序號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備編號(hào)取樣點(diǎn)取樣方法測(cè)試項(xiàng)目1.100L緩沖罐N/A罐蓋在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率罐體內(nèi)壁進(jìn)液口出液口2.+ μm除菌過濾器（濾殼）N/A進(jìn)液口在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率N/A出液口N/A過濾器內(nèi)壁3.分液器N/A分液器外表面在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率分液器內(nèi)壁4.連接硅膠軟管N/A軟管內(nèi)壁在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率灌裝針頭5.陶瓷泵N/A泵芯在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率泵筒6.制品管道及閥門N/A閥門內(nèi)壁及管道內(nèi)壁在清潔驗(yàn)證過程中進(jìn)行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率 樣品編號(hào)原則l 對(duì)于設(shè)備部件的沖淋電導(dǎo)率樣品，編號(hào)按照正常工藝流程，對(duì)設(shè)備各個(gè)取樣點(diǎn)進(jìn)行編排，編號(hào)順序?yàn)镽D00RD00RD003。8. 確認(rèn)/測(cè)試項(xiàng)目9.在下面的表格列出了本方案將要執(zhí)行的測(cè)試。編號(hào)確認(rèn)/測(cè)試名稱1人員確認(rèn)2生產(chǎn)文件確認(rèn)3QC文件確認(rèn)4培訓(xùn)確認(rèn)5測(cè)試儀器儀表校準(zhǔn)確認(rèn)6生產(chǎn)相關(guān)驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)7公用工程相關(guān)驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)8QC相關(guān)驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)9原輔料確認(rèn)10胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基準(zhǔn)備確認(rèn)11接觸產(chǎn)品包裝材料準(zhǔn)備確認(rèn)12培養(yǎng)室培養(yǎng)能力確認(rèn)13人員更衣確認(rèn)14灌裝過程模擬記錄15目測(cè)檢查記錄16培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品的計(jì)數(shù)和收率統(tǒng)計(jì)表17培養(yǎng)后的培養(yǎng)基適