【正文】 和生產(chǎn)的始終。 三、藥品的質(zhì)量研究（一）、質(zhì)量研究用樣品　　藥品質(zhì)量研究一般需采用試制的多批（至少三批）樣品進(jìn)行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。藥品臨床研究期間，應(yīng)對(duì)中試放大或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究工作，進(jìn)一步考察所擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可行性。（二）、原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容　　原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。性狀　 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性等外觀、色澤、臭、味，結(jié)晶性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在貯存期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實(shí)描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。　 熔點(diǎn)或熔距　　熔點(diǎn)或熔距是已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥的重要物理常數(shù)之一，熔點(diǎn)或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標(biāo)之一。結(jié)晶性原料藥一般應(yīng)有明確的熔點(diǎn)，對(duì)熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應(yīng)同時(shí)采用熱分析方法進(jìn)行比較研究。對(duì)這類藥物，應(yīng)考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測(cè)定旋光度或比旋度。藥物的吸收系數(shù)應(yīng)至少用五臺(tái)不同型號(hào)的儀器，按照規(guī)范的方法測(cè)定，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。純物質(zhì)的相對(duì)密度在特定條件下為不變的常數(shù)。液體原料藥應(yīng)考察其相對(duì)密度。物質(zhì)的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。　　折光率：對(duì)于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類或檢查某些藥物的純雜程度。測(cè)定液體藥物或藥物溶液的黏度可以區(qū)別或檢查其純度。鑒別　 化學(xué)反應(yīng)法　　化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇功能團(tuán)專屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別?！?色譜法　　色譜法主要包括氣相色譜法（Gas Chromatography. GC）、高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography. HPLC）和薄層色譜法（Thin Layer Chromatography. TLC）等?！?光譜法　　常用的光譜法有紅外吸收光譜法（Infrared Spectroscopy. IR）和紫外可見(jiàn)吸收光譜法（Ultravioletvisible Absorption Spectra. UV）。檢查　　檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。 一般雜質(zhì)　　一般雜質(zhì)檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)取?有關(guān)物質(zhì)　　有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等。對(duì)藥品的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無(wú)害的或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。具體內(nèi)容可參閱“化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會(huì)有不同，并可能對(duì)生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對(duì)結(jié)晶性藥物的晶型進(jìn)行考察研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對(duì)難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥品的有效性、安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須進(jìn)行晶型的研究。對(duì)于具有多晶型現(xiàn)象的藥物，應(yīng)確定其有效晶型，并對(duì)無(wú)效晶型進(jìn)行控制。 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度　　溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，通常應(yīng)作此二項(xiàng)檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。含結(jié)晶水的藥物通常測(cè)定水分，再結(jié)合其他試驗(yàn)研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。 異構(gòu)體　　異構(gòu)體包括順?lè)串悩?gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。 其他　　根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過(guò)程中發(fā)生的變化，有針對(duì)性地設(shè)置檢查研究項(xiàng)目?！　】股仡愃幬锘蚬┳⑸溆玫脑纤帲o(wú)菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無(wú)菌等。　　化學(xué)原料藥的含量（效價(jià)）測(cè)定是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)原料藥的含量（效價(jià)）進(jìn)行研究。質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)結(jié)合不同劑型的質(zhì)量要求確定，與原料藥相似，制劑的研究項(xiàng)目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。如片劑應(yīng)描述是什么顏色的壓制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形狀，如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等）；片面有無(wú)印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)描述。注射液一般為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對(duì)顏色的描述，另外還應(yīng)考察貯藏過(guò)程中性狀是否有變化。鑒別試驗(yàn)一般至少采用2種以上不同類的方法，如化學(xué)法和HPLC法等。檢查　　各種制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定（具體內(nèi)容請(qǐng)參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中制劑通則的規(guī)定）外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目。以下對(duì)未列入藥典制劑通則的部分檢查項(xiàng)目做一些說(shuō)明。以下制劑一般應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查：（1）片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末，規(guī)格小于10mg（含10mg）的品種或主藥含量小于每片（個(gè)）重量5%的品種。復(fù)方制劑應(yīng)對(duì)符合上述條件的組分進(jìn)行含量均勻度檢查。 溶出度　　溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。溶出度檢查應(yīng)測(cè)定樣品的溶出曲線和溶出均一性。（2）因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的，以及治療量與中毒量接近的品種（包括易溶性藥品）；對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量。 釋放度　　釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定的溶劑中釋放的速度和程度。通常應(yīng)測(cè)定釋放曲線和釋放度均一性，并對(duì)釋藥模式（零級(jí)、一級(jí)、Higuchi方程等）進(jìn)行分析。雜質(zhì)的含義與原料藥相同，但制劑中雜質(zhì)的考察重點(diǎn)是降解產(chǎn)物。非包衣片、包衣片的片芯應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)考察。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦應(yīng)進(jìn)行pH值的檢查。 有機(jī)溶劑殘留　　制劑工藝中若使用了有毒的有機(jī)溶劑，應(yīng)進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量的檢查。含量（效價(jià)）測(cè)定　　通常應(yīng)采用專屬、準(zhǔn)確的方法對(duì)藥物制劑的含量（效價(jià)）進(jìn)行測(cè)定。方法的選擇要有依據(jù)，包括文獻(xiàn)的、理論的及試驗(yàn)的依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目試驗(yàn)的方法　　常規(guī)試驗(yàn)建議參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄收載的方法進(jìn)行。同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用于所研究的藥品，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問(wèn)題。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng)做詳細(xì)的方法學(xué)研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過(guò)相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)方法的可行性。關(guān)于方法學(xué)驗(yàn)證的具體要求可參閱“化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則”、“化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”、“化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則。 鑒別　　鑒別試驗(yàn)常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法。對(duì)光學(xué)異構(gòu)體藥品的鑒別，應(yīng)具有專屬性?！　≈苿┑蔫b別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥，通常盡可能采用與原料藥相同的方法，但需注意：（1）由于多數(shù)制劑中均加有輔料，不宜用原料藥性狀項(xiàng)下的物理常數(shù)作為鑒別，必要時(shí)應(yīng)增訂能與同類藥物或化學(xué)結(jié)構(gòu)相近藥物相區(qū)別的鑒別試驗(yàn)。（3）應(yīng)排除制劑中輔料對(duì)鑒別的干擾。 雜質(zhì)檢查　　雜質(zhì)檢查通常采用色譜法，研發(fā)者可根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)選用專屬性好，靈敏度高的薄層色譜法、高效液相色譜法和氣相色譜法等，有時(shí)也可采用呈色反應(yīng)等方法?！　‖F(xiàn)代色譜法是雜質(zhì)檢查的首選方法。氣相色譜法可用于檢查揮發(fā)性的雜質(zhì)，不揮發(fā)的物質(zhì)需采用衍生化試劑制備成揮發(fā)性的衍生物后進(jìn)行測(cè)定。毛細(xì)管電泳法分離性能好、操作時(shí)間短，也可采用。　　高效液相色譜法用于測(cè)定雜質(zhì)含量時(shí)，應(yīng)參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄的要求，并根據(jù)雜質(zhì)的實(shí)際情況，可以選擇（1）雜質(zhì)對(duì)照品法；（2）加校正因子的自身對(duì)照法；（3）不加校正因子的自身對(duì)照法?！　≈苿┲须s質(zhì)的檢查方法基本同原料藥，但要研究制劑中輔料對(duì)雜質(zhì)檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除輔料的干擾。溶出量一般為45分鐘達(dá)70%，小杯法用于規(guī)格小的品種。對(duì)在上述溶劑中均不能完全溶解的難溶性藥物，可酌情加入表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉等?！　∪艹龆葴y(cè)定首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)儀器進(jìn)行校正，然后對(duì)研究制劑的溶出度測(cè)定方法進(jìn)行研究，如選擇轉(zhuǎn)速、介質(zhì)、取樣時(shí)間、取樣點(diǎn)等。在研究新藥的口服固體制劑時(shí)，不論主藥是否易溶于水，在工藝研究中均應(yīng)對(duì)溶出情況進(jìn)行考察