【正文】 n）。 亞細胞定位： 微粒體、線粒體、胞液。 ? 某些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)? 不大，還必須與 某些極性更強 的物質(zhì)結(jié)合 , 即 進行第二相反應(yīng)，才能最終排出。 ：依賴 P450 又稱 混合功能氧化酶 /羥化酶 ， 能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水 。 1. 第一相反應(yīng) （ mixed function oxidase） 舉例： 苯胺 對氨基苯酚 N H 2 N H 2 H O b. 醇脫氫酶與醛脫氫酶系（胞液） 醇脫氫酶 2H 醛脫氫酶 +H2O, –2H CH3CH2OH CH3CHO CH3 COOH 乙醇 乙醛 乙酸 alcohol dehydrogenase, ADH aldehyde dehydrogenase, ALDH (2) 還原反應(yīng) (reduction reaction)： 硝基還原酶類 (nitroreductase) 偶氮還原酶類 (azoreductase) 二者均為黃素蛋白酶類，由 NADPH供氫，還原產(chǎn)物為相應(yīng)胺類。 結(jié)合對象 ： 凡含有 羥基 、 羧基 或 氨基 的藥物、毒物 或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 場所 ： 微粒體、胞液和線粒體內(nèi)。 重要結(jié)合基團的 直接供體 ： UDPGA（ 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸） PAPS（ 3’磷酸腺苷 5’ 磷酸硫酸） 2. 第二相反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng) （ conjugation reaction) OH OH 5? O H 2PO3 NH2 N N HN 3? OH O HO3S—O—P—CH2 O HO O 雌酮 O HO3SO 雌酮硫酸酯 3?磷酸腺苷 5?磷酸硫酸（ PAPS） 雌酮 + PAPS 雌酮硫酸酯 + PAP 硫酸轉(zhuǎn)移酶 （三）生物轉(zhuǎn)化的特點 ? 連續(xù)性 ? 多樣性 ? 解毒和致毒的雙重性 二 、致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化 致癌物質(zhì) : ? 芳香類化合物：苯并芘 (烴類 )，二甲基氨基偶氮苯 (偶氮類，奶油黃 )。 致癌物質(zhì) 活化產(chǎn)物 致癌作用 滅活反應(yīng) 多環(huán)芳烴 7， 8二氫二醇 9， 10 皮膚癌、肺癌 經(jīng)重排，水解、結(jié)合 環(huán)氧苯并芘 芳香胺類 硫酸乙酰氨基芴 膀胱癌、肝癌、乳腺癌 被其他親核基團結(jié)合 二甲基氨基氮苯 NSO3O甲基氨基偶氮苯 大鼠肝癌 經(jīng)脫甲基、羥化反應(yīng)、結(jié)合 黃曲霉毒素 B1 環(huán)氧化黃曲霉毒素 B1 肝癌 生成黃曲霉毒素醇類、結(jié)合 某些致癌物的生物轉(zhuǎn)化及致癌作用 藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況 區(qū)域 總量的 % 70kg人的體液（ L） 給 1g化合物后血漿濃度（ mg/L） 血漿 3 333 總細胞外液 20 14 71 總體液 55 38 26 組織結(jié)合 0～ 25 三、藥物的生物轉(zhuǎn)化 1. 藥物代謝的部位 肝臟： 微粒體 滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 線粒體 肝外部位： 腸、腎、腦 等 ： I相反應(yīng) II相反應(yīng) 藥物 代謝物 結(jié)合物 （氧化、水解、還原等） （結(jié)合） ? 藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的結(jié)局： ① 藥理活性消失； ②藥理活性不變； ③ 代謝活化或毒性化， 產(chǎn)生毒性代謝物。 競爭結(jié)合劑 意 義 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 運輸形式 膽紅素－ α 1球蛋白 膽紅素－清蛋白復(fù)合體 增加膽紅素在血漿中的溶解度，有利于運輸 限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用 未結(jié)合膽紅素 (UCB） 間接膽紅素 Indirect bilirubin 3. 膽紅素的運輸 4. 膽紅素在肝細胞中的代謝 過程：攝取、結(jié)合 轉(zhuǎn)化 排泄 （ 1）攝取、結(jié)合 清蛋白 載體 蛋白 膽紅素 Y蛋白 膽紅素 Z蛋白 膽紅素 清蛋白 受體蛋白 膽紅素攝取的 有效性取決于 肝細胞膜上特異的受體蛋白 肝細胞內(nèi)載體蛋白 （次要） （ 2）轉(zhuǎn)化（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)） UDPGA UDP UGT 葡萄糖醛酸膽紅素 膽紅素 bilirubin 結(jié)合膽紅素 （ CB） 直接膽紅素 Direct bilirubin 意義：即起到解毒作用，又可使其從膽汁中排出。 ?結(jié)合膽紅素（ Conjugated bilirubin,CB） 即直接膽紅素 在肝細胞內(nèi) 經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合而形成的膽紅素；具親水疏脂的性質(zhì)。 肉眼可否見到 黃染現(xiàn)象分為： 顯性黃疸和隱性黃疸 發(fā)病原因 可分為： 溶血性、肝細胞性和梗阻性黃疸。 血中升高的 膽紅素的類型 分為： 高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽 紅素性黃疸。 ： 兩種膽紅素均可升高。 （三）黃疸的成因與發(fā)生機制 新生兒生理性黃疸 判斷標準： 新生兒的血清 TB86umol/L。 初級膽汁酸脫去 7?OH即為 次級膽汁酸。 膽汁酸的分類： 按來源、 結(jié)構(gòu) 及結(jié)合與否 ?；?(甘氨 )膽酸 甘氨 (牛磺 )鵝脫氧膽酸 次級 游離型 (脫氧膽酸、石膽酸 ) 次級膽汁酸 （腸道） 次級 結(jié)合型 甘氨 (?；?)脫氧膽酸甘氨 (?；?)石膽酸 初級 游離型 (膽酸、鵝脫氧膽酸 ) 初級膽汁酸 （肝臟） 初級 結(jié)合型 膽汁酸 例：膽酸 例：鵝脫氧膽酸 游離膽汁酸 H COOH HO OH OH 3 12 7 24 COOH H HO 3 7 12 OH 1. 初級膽汁酸的生成 ? （ 1）初級膽汁酸（ primary bile acid） ： 正常人合成膽固醇約 1~，其中 2/5（ ~）在 肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為 膽汁酸。 ? （ 5）合成過程： 以羥化作用最為重要。 ② 抑制膽固醇從膽汁中析出、沉淀。 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。 （ 2） CA/CDCA比值可作為膽道梗阻性病變和肝實質(zhì)細胞性病變的鑒別指標。 肝膽疾病與 TBA 第四節(jié) 肝臟疾病的臨床生物化學(xué) ? 肝硬化的臨床生物化學(xué) ? 乙醇性肝臟損害的生物化學(xué) ? 肝昏迷的臨床生物化學(xué) ? 肝石癥的臨床生物化學(xué) ? 肝癌的臨床生物化學(xué) （一）肝硬化的生物化學(xué)機制 1. 缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強。 2. 機體免疫機能不足，肝細胞反復(fù)遭受 HBV破壞，以及肝細胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化。 一、肝硬化的臨床生物化學(xué) （ 二 ） 肝硬化的生物化學(xué)診斷 臨床常用肝活檢來確診肝硬化及觀察療效。 2. 特殊檢查： （ 1）透明質(zhì)酸（ HA） （ 2） 粘蛋白（ LN） （ 3） Ⅲ 型膠原前肽 （ 4） Ⅳ 型膠原纖維蛋白 二、乙醇性肝臟損害的生物化學(xué) （一）乙醇在機體內(nèi)的代謝 ? 部位：肝臟（ 90%～ 98%）， 2%～ 10% 隨尿及呼氣而排泄 乙醇在肝臟的代謝途徑有： 1. 乙醇脫氫酶（ ADH） 氧化體系 CH3CH2OH + NAD+ ADH CH3CHO + NADH + H+ CH3CHO CH3COOH CH3COCoA 三羧酸循環(huán) 2. 微粒體乙醇氧化體系（ MEOS） CH3CH2OH + NADPH + H+ + O2 MEOS CH3CHO +