【正文】 在 一定時間內(nèi) 按一定方式或途徑與機體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標(biāo)， 未能觀察 到任何對機體損害作用的 最高劑量。 Zac值的大小反映急性閾劑量（閾濃度）距離 LD50（ LC50）的寬窄。 (5)急性毒作用帶 2022/2/13 19 ? 劑量 —效應(yīng) （反應(yīng)） 關(guān)系： 即隨著外源物的 劑量變化 ，機體的 毒效應(yīng)的程度變化 ，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占 比例變化 ? 劑量 效應(yīng)關(guān)系 – 表示化學(xué)毒物的劑量與個體或群體中發(fā)生的量效應(yīng)強度之間的關(guān)系 ? 劑量 反應(yīng)關(guān)系 – 外源 物的劑量與某一群體中效應(yīng)發(fā)生率之間 的關(guān)系 三、劑量 效應(yīng)（ 反應(yīng)）關(guān)系 2022/2/13 20 ? 以表示效應(yīng)強度的計量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)，繪制散點圖，可得出一曲線。 （ 2）拋物線型： 將劑量換成對數(shù)值后，可轉(zhuǎn)化為直線。 2022/2/13 23 四、毒性作用的類型 局部和全身毒作用： ?局部毒作用： 在接觸部位引起局部性直接損傷。 速發(fā)和遲發(fā)毒作用： ?速發(fā)毒作用： 在一次性接觸化學(xué)物后短時間內(nèi)出現(xiàn)毒害作用。 2022/2/13 24 可逆和不可逆毒作用： ?可逆： 停止接觸化學(xué)物后，毒性危害可逐步減輕或消失 :濃度低、接觸時間短，與組織的再生能力有關(guān) ?不可逆： 毒害作用繼續(xù)存在甚至加重。 化學(xué)物作為半抗原 ?與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合 ?激發(fā)抗體形成。 特異體質(zhì)反應(yīng) (特發(fā)性反應(yīng) )： 由遺傳決定的特異體質(zhì)對某種化學(xué)物的異常反應(yīng)。 (一 )聯(lián)合毒性作用發(fā)生原因： 接觸暴露階段：在環(huán)境或食品中發(fā)生物理、化學(xué)反應(yīng)： A+B?A?B(C) (new toxicity) 毒物動力學(xué)階段：一種物質(zhì)的存在可影響另一種物質(zhì)的毒質(zhì)動力學(xué)過程 :吸收 → 分布 → 轉(zhuǎn)化 → 排泄 毒效階段 ?生理拮抗 2022/2/13 26 （二）聯(lián)合作用的類型 相加作用 協(xié)同作用 增強作用 拮抗作用 聯(lián) 合 作 用 獨立作用 2022/2/13 27 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 化學(xué)物B 效應(yīng)A 靶器官 （ 1）相加作用（ Addition）： C=A+B 化學(xué)性質(zhì)相近或?qū)偻?，靶器官相同，作用機理相似物質(zhì)， 如：大部分刺激性氣體的刺激作用一般呈相加作用 2022/2/13 28 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 化學(xué)物B 效應(yīng)A 靶器官 效應(yīng)C （ 2）協(xié)同作用（ Synergism）： CA+B 苯硫磷 (抑制膽堿酯酶活性 ) 、馬拉硫磷 2022/2/13 29 化學(xué)物 A 化學(xué)物B 效應(yīng)B 靶器官 效應(yīng)C （ 3）增強作用（ Potentiation）： 無毒性物質(zhì)加強另外一種物質(zhì)的毒性 ?如異丙醇本身并無肝臟毒性效應(yīng)，但若同時給予四氯化碳，就會使四氯化碳的肝毒性大大增強 2022/2/13 30 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 化學(xué)物B 效應(yīng)A 靶器官 效應(yīng)C （ 4）拮抗作用（ Antagonism）： MM1+M2 CO與 O2 – 該種作用是許多解毒藥物的藥理基礎(chǔ) 2022/2/13 31 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 效應(yīng)A 化學(xué)物B 靶B 靶A （ 5）獨立作用 : 2022/2/13 32 毒害作用過程涉及多個步驟： 接觸 ?吸收 ?轉(zhuǎn)運 ?靶部位 ?分子結(jié)構(gòu)變化，功能紊亂 ?修復(fù) ?修復(fù)失調(diào) ?毒性效應(yīng)。 毒性大于母體毒性 ? 增毒表現(xiàn)形式： ：乙二醇 –羥乙醛、羥乙醛鹽、草酸 ：對硫磷 對氧磷 、自由基、親核物和氧化還原反應(yīng)物 ? 最為多見的情況是增毒使外源化學(xué)物如氧和氧化氮（ NO）轉(zhuǎn)變?yōu)椋河H電子、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物。該缺電子原子中的部分或全部陽電荷使其很容易通過共享電子對的方式與親核劑中富含電子的原子反應(yīng)。 ?經(jīng)常是在外源化合物被細(xì)胞色素 P450或其他酶氧化成酮類、環(huán)氧化物及芳烴氧化物、 α,β 不飽和酮及醛類、醌類或醌亞胺類以及?；u等過程中形成的。 2022/2/13 40 自由基形成 ? 自由基 （ free radicals） 是獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子 。 CH3:H?CH3?+H? CCl4+e ?CCl3?+Cl 具有極高的反應(yīng)活性。 2022/2/13 41 2022/2/13 42 ★ 在與生物體有關(guān)的自由基中，最主要的是氧中心自由基，這類自由基持續(xù)不斷地在機體內(nèi)產(chǎn)生。OH， ? 某些氧的非自由基衍生物： H2O單線態(tài)氧、次氯酸、 NOx 2022/2/13 43 自由基的危害 A 自由基對核酸的攻擊 ?導(dǎo)致： DNA主鏈斷裂、單股 DNA鏈斷裂，堿基降解、氫鍵斷裂。 ?膜蛋白：干擾細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)。 C 自由基對脂質(zhì)的攻擊 ?對不飽和脂肪酸的攻擊，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，損害細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能． (如老年斑 就是由于脂類受氧自由基的氧化分解作用形成丙二醛所致 ) 2022/2/13 44 親核物的形成 ? 親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機制 。 2022/2/13 45 氧化還原活性還原劑的形成 硝酸鹽 小腸中由還原細(xì)菌 亞硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽 亞硝酸鹽 高鐵血紅蛋白 2022/2/13 46 （二）終毒物與靶分子的反應(yīng) ? 毒理學(xué)上相關(guān)的靶標(biāo)是 大分子 ，如 核酸（特別是 DNA）和蛋白質(zhì) 。 2022/2/13 47 毒物對靶分子的影響 ? ： 與蛋白質(zhì)或酶的活性中心結(jié)合 受體（ receptor）是許多組織細(xì)胞的生物大分子，與化學(xué)物即配體（ ligand）相結(jié)合后形成配體 –受體復(fù)合物，能產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)。 2022/2/13 48 生化武器 軍隊常常將這種毒素用于生化武器。 治療面部痙攣 科學(xué)家和美容學(xué)家正是看中了肉毒桿菌毒素能使肌肉暫時麻痹這一功效。 2022/2/13 49 消除皺紋 在治療過程中，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)它在消除皺紋方面有著異乎尋常的功能，其效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他任何一種化妝品或整容術(shù)。 2022/2/13 50 手術(shù)簡單 將少量稀釋過的肉毒桿菌毒素注入人體，毒素將在 24至 48小時內(nèi)發(fā)揮作用，使面部肌肉暫時麻痹和停止收縮，從而達到拉緊面部皮膚，消除面部皺紋的目的。人們需要每 4個月左右到醫(yī)院去打上一支 “ 毒針 ”才能常葆青春。 肉毒毒素 能 特異性 地與 膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合 ， 然后由吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進入細(xì)胞內(nèi) ,因為此時囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地 抑制了膽堿能神經(jīng)介質(zhì) —乙酰膽堿的釋放。 2022/2/13 52 使因習(xí)慣性動作過度收縮或肥厚的表情肌松馳性麻痹，并 進一步使表情肌因神經(jīng)營養(yǎng)不良或失去神經(jīng)支配而發(fā)生廢用性萎縮， 從而調(diào)節(jié)肌肉運動平衡，起到除皺和瘦肌肉的目的， 簡單講就是通過作用于神經(jīng)使肌肉萎縮，達到瘦臉目的 。 ? 2022年 4月，國家批準(zhǔn)肉毒毒素用于美容 僅用于