【正文】 毒性的劑量反應關系模式： A. 正常胎、生長遲緩和結構畸形同時存在，但較高劑量下幾乎引起全窩胚胎死亡。zhǒng)及種間差異？第二十一 頁 ，共八十九 頁 。這些差異可能是由于遺傳因素，即基因型差異。ixi232。第二十 頁 ，共八十九 頁 。農(nóng)藥敵枯雙對大鼠致畸作用明顯，但未得到人群調(diào)查的證實資料。例如，殺蟲劑西維因?qū)﹄嗍缶哂?(j249。n 致畸的物種個體差異 ：168。ng)的易感性較胚胎為低。胎兒對致死作用(zu242。ng)較差。ng)較為易感，對致畸作用 (zu242。有性生殖動物的著床前胚泡對致死作用 (zu242。y242。)毒性的物種差異n 發(fā)育階段致畸效應的特異性 ：168。圍生期和出生 (chūshēng)后的發(fā)育期第十八 頁 ，共八十九 頁 。n 許多化學物質(zhì)具有發(fā)育神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為對感覺、運動、自主和認知等方面的影響。)。第十七 頁 ，共八十九 頁 。胎兒 (tāi 233。ng)后，致畸物難以使之發(fā)生結構缺陷，通常是變形或異常而非畸形。n 特點：胚胎的器官、系統(tǒng)的基本結構形成 (x237。n 事件：主要是組織分化、生長和生理學成熟。n 大鼠靜脈注射硝酸鉛，第 ，第 10天可引起大鼠死亡。ng)。ng)。i)胚胎的致畸敏感期著床前期器官形成期 胎兒期1 3 64 52 121110987 3820 中樞神經(jīng)系統(tǒng)心耳眼上肢下肢唇牙腭致畸敏 感度高 致畸敏 感度低外生殖器第十四 頁 ，共八十九 頁 。 人類 (r233。ng)，同一天染毒可引起多個器官受損。n 不同器官敏感期不同，且有交叉重疊。n 這一發(fā)育階段被稱為 致畸敏感期 或 致畸作用危險期（ critical period） 。n 時間：人類為第 3－ 8周；嚙齒類動物為第 1－ 3周。guān)原基，即細胞結構開始分化，并逐漸形成不同的器官 (q236。器官 (q236。n 這一發(fā)育階段被稱為 早期不易感期 。 li232。n 特點：此期受損的是早期胚胎的相對未分化細胞，可通過代償性的細胞增生加以修補，不會產(chǎn)生局部缺陷，最多出現(xiàn)發(fā)育遲緩，若受損的細胞較多，可造成胚胎死亡，稱為著床前丟失。nɡ)前期n 事件：發(fā)生受精、卵裂、進入子宮腔、囊胚形成、原腸胚形成及著床。)毒性作用的特點 著床前期 器官形成期 胎兒期 圍生期和出生后的發(fā)育期 第十 頁 ，共八十九 頁 。一、生殖發(fā)育毒性作用的特點和影響 (yǐngxiǎng)因素 （一）發(fā)育 (fāy249。支付巨額賠償金 ? 1970年 4月 10日，案件的控辯雙方于法庭外達成了和解，Chemie　 Gruenenthal公司同意向控方支付總額 馬克的賠償金。 y242。? 調(diào)查顯示，在 第 34～ 50天 是反應停作用的敏感期。o)是雙上肢的短肢畸形 )，有的是 腭裂 ，有 的是 盲兒 或 聾兒 ，還有 的是 內(nèi)臟畸形。 令人恐怖的副作用 到了 1960年，歐洲的醫(yī)生 們開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。)會產(chǎn)生如此可怕的副作用?？茖W家們在研制反應停時，并沒有料到這種藥物 (y224。 當時反應停成了 “孕婦 的理想選擇 ” ，在歐 洲、亞洲 (y224。第六 頁 ，共八十九 頁 。r qiě) 對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。ng)因素n 電離輻射n 化學物和藥物n 病毒細菌感染n 吸煙酗酒n 母體 (mǔtǐ)代謝失調(diào)第五 頁 ，共八十九 頁 。致畸作用 (zu242。ng)時間 在決定畸形類型方面比損傷性質(zhì) 更重要 。ng)小雞：神經(jīng)管缺陷、無腦畸形、脊柱裂、獨眼畸形、心臟缺陷等作用 (zu242。 xu233。物理化學 (w249。)。n 1651年， William Harvey 提出發(fā)育 (fāy249。i)實驗畸胎學（十九世實驗畸胎學（十九世紀）紀）發(fā)育毒理學（二十世紀）發(fā)育毒理學（二十世紀）第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述第二 頁 ，共八十九 頁 ?；W（古代）畸胎學（古代）現(xiàn)代現(xiàn)代 (xi224。 生殖發(fā)育生殖發(fā)育 (fāy249。)毒性毒性第一 頁 ，共八十九 頁 。nd224。n Teratology (畸胎學 ) 來自于希臘語 monster (怪胎 ) ，即 teras (畸胎 ) 。)障礙學說：畸形起因于器官或結構的不完全發(fā)育 (fāy249。第三 頁 ，共八十九 頁 。 lǐ hu224。)因素雞蛋 畸形 (jīx237。y242。第四 頁 ，共八十九 頁 。y242。反應停 (thalidomide)事件孕婦的理想選擇？ n 1953年，聯(lián)邦德國一家名為 Chemie　 Gruenenthal的制藥公司研究人員發(fā)現(xiàn)， 反應停（沙立度胺）具有一定的鎮(zhèn)靜安眠作用，而且 (233。 n 1957年 10月 1日該公司將反應停正式推 向市場。216。 zhōu)、非洲和南美洲被醫(yī)生大 量處方給孕婦以治療 妊娠嘔吐。ow249。第七 頁 ，共八十九 頁 。這些嬰兒有的是四肢畸 形 (主要 (zhǔy224。第八 頁 ，共八十九 頁 。 ? 在此時間段以外服用 (fnɡ)反應停，一般不會導致胎兒的出生缺陷。第九 頁 ，共八十九 頁 。)各階段發(fā)育 (fāy249。著床 (zhe chu225。n 時間：人類為受精后的第 11－ 12天；嚙齒類動物為最初的６天。也有例外，如小鼠妊娠第 、 成子代神經(jīng)管缺陷和腭裂 (232。)。第十一 頁 ，共八十九 頁 。guān)形成期n 事件：細胞增殖、移動和組合形成器官 (q236。guān)和組織。n 特點：此期細胞增殖分裂速度很快，組織器官生長旺盛，胚胎對致畸物特別敏感，細胞受損可導致結構畸形、生長遲緩或胚胎死亡。第十二 頁 ，共八十九 頁 。表現(xiàn)為：不同器官致畸高峰時間不同，此期內(nèi)不同時間給予致畸物會誘發(fā)不同器官畸形 (jīx237。第十三 頁 ，共八十九 頁 。nl232。n 同一致畸物，給予時間不同，會產(chǎn)生不同的畸形 (jīx237。即同一劑量同種致畸物在敏感期中與胚胎接觸，可因胚胎所處發(fā)育階段不同而出現(xiàn)不同的畸形 (jīx237。n 小鼠孕第 812天的不同時間給予環(huán)磷酰胺，雖然均可引起足趾畸形，但是隨著給藥時間不同，分別出現(xiàn)多趾、并趾、缺趾、無趾。第十五 頁 ，共八十九 頁 。n 時間：人類是從第 5658天起，直到分娩。ngch233。n 胎兒期接觸外源性理化物質(zhì)，很可能對生長和功能成熟產(chǎn)生效應，主要表現(xiàn)為：全身生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。r)期第十六 頁 ，共八十九 頁 。n 此期接觸外源性化學物質(zhì)，主要表現(xiàn)在發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤 (zhǒnglin 圍生期接觸外源化學物，會嚴重影響胎兒 T細胞、 B細胞和吞噬細胞的發(fā)育、遷移、歸巢及功能，可能暫時甚至永久性地損傷