【正文】 ，胎兒身長、體重和胎盤重 ,胎兒外觀和內(nèi)臟畸形、以及骨骼的發(fā)育情況。于GD8GD17連續(xù) (li225。ili224。受 試 物名 稱：黃芪甲苷（原料藥）批 號： 030510劑 型：淡黃色液體， 10mg/ml溶 劑 :生理鹽水 1/4稀釋 (xīsh236。ngq237。(3)已知在妊娠的特殊階段 (jiēdu224。nǚ)中禁止使用。 ICH 在研究設(shè)計中規(guī)定：被批準(zhǔn)的新藥要根據(jù)動物發(fā)育毒性的研究結(jié)果和從人類使用 (shǐy242。)少，檢測終點少，實驗周期短，能提供有關(guān)化學(xué)物對生殖和／或發(fā)育可能發(fā)生影響的初步信息。生殖毒性 (d 性別比214。)及睪丸附睪或卵巢子宮重量、內(nèi)臟畸形；斷乳后行為測試，交配行為及受孕率。i)發(fā)育直至成熟的有害影響。胎仔 ：性別、體重、身長、外觀畸形、內(nèi)臟 (n232。nɡ)試驗 （致畸試驗）n 研究目的 ：評價母體自胚泡著床到硬腭閉合期間接觸受試物對妊娠雌性和對胚體 胎體發(fā)育的有害影響。n 觀察指標(biāo)168。 x236。 x236。第四十八 頁 ，共八十九 頁 。ng)的所有階段。ow249。y224。n 孕鼠處死后，從子宮頂端依次取出其中活產(chǎn)幼仔、死胎以及吸收胎，并記錄編號。y224。第四十一 頁 ，共八十九 頁 。ntǐ)實際接觸量，也可將實際接觸量作為低劑量，并以其 10倍左右為最高劑量。i)降低，直到找出引起母體輕度中毒一般癥狀的劑量。第三十七 頁 ，共八十九 頁 。nl232。 缺點： 動物實驗結(jié)果外推到人具有不確定性。在前三類資料中，首先是動物實驗 (sh237。216。 生長過度（ overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化過度等。216。第二十九 頁 ，共八十九 頁 。（二）母體毒性與胚胎 (pēitāi)毒性的關(guān)系 具有胚胎毒性，但無母體毒性既有胚胎毒性，也有母體毒性具有母體毒性，但不具有胚胎毒性既無母體毒性，也無胚胎毒性 （一定 (yīd236。 第二十六 頁 ，共八十九 頁 。n 表現(xiàn)為增重減慢、功能異常、臨床癥狀、甚至死亡。往往生長遲緩先出現(xiàn)，曲線較平緩，較大劑量時才出現(xiàn)胚胎死亡，其曲線較陡，接近于 “ 全或無 ” 。 B. 在遠低于胚胎致死劑量下即可出現(xiàn)致畸，甚至全窩致畸，致畸胎兒常同時出現(xiàn)生長遲緩。zhǒng)及種間差異？第二十一 頁 ，共八十九 頁 。農(nóng)藥敵枯雙對大鼠致畸作用明顯，但未得到人群調(diào)查的證實資料。胎兒對致死作用(zu242。y242。)。n 特點：胚胎的器官、系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)形成 (x237。ng)。n 不同器官敏感期不同，且有交叉重疊。器官 (q236。nɡ)前期n 事件：發(fā)生受精、卵裂、進入子宮腔、囊胚形成、原腸胚形成及著床。 y242。)會產(chǎn)生如此可怕的副作用。r qiě) 對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。ng)小雞：神經(jīng)管缺陷、無腦畸形、脊柱裂、獨眼畸形、心臟缺陷等作用 (zu242。n 1651年， William Harvey 提出發(fā)育 (fāy249。)毒性毒性第一 頁 ，共八十九 頁 。第三 頁 ，共八十九 頁 。第四 頁 ，共八十九 頁 。216。這些嬰兒有的是四肢畸 形 (主要 (zhǔy224。第九 頁 ，共八十九 頁 。也有例外，如小鼠妊娠第 、 成子代神經(jīng)管缺陷和腭裂 (232。guān)和組織。第十三 頁 ，共八十九 頁 。n 小鼠孕第 812天的不同時間給予環(huán)磷酰胺，雖然均可引起足趾畸形，但是隨著給藥時間不同，分別出現(xiàn)多趾、并趾、缺趾、無趾。n 胎兒期接觸外源性理化物質(zhì)，很可能對生長和功能成熟產(chǎn)生效應(yīng)，主要表現(xiàn)為：全身生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。n 圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期 。y242。第十九 頁 ，共八十九 頁 。n 可能由于同一致畸物在不同物種和同一物種的不同品系動物的代謝(d224。這種類型較常見 (ch225。nɡ)劑量范圍重疊。生殖發(fā)育毒性的劑量反應(yīng) (fǎny236。)發(fā)育毒性的影響 遺傳學(xué)： 母體的遺傳結(jié)構(gòu)是胚胎發(fā)育的一個決定因素。)誘導(dǎo)生理學(xué)應(yīng)激反應(yīng)而產(chǎn)生發(fā)育毒性。)發(fā)育毒性n 父源性出生缺陷（ paternal birth defect）168。216。先天畸形 (jīx237。216。引發(fā) (yǐn fā)機制基因突變與染色體畸變干擾基因表達 細胞 (x236。第三十四 頁 ，共八十九 頁 。ngw249。n 小鼠自然畸形發(fā)生率較大鼠高。ng)分組n 致畸試驗一般應(yīng)先進行預(yù)試驗，找出引起母體中毒的劑量。n 正式試驗最少應(yīng)設(shè) 3個劑量組，另設(shè)對照組。n 接觸受試物的方式與途徑應(yīng)與人體實際接觸情況一致。)情況。)處死剖腹，取出子宮及活產(chǎn)胎仔，記錄死胎及吸收胎。ngbi233。)實驗結(jié)果外推到人的不肯定性：n 由于致畸作用存在種屬差異和品系差異，故對一種受試物須多次重復(fù)同一實驗，均出現(xiàn)一定畸胎發(fā)生率，才能認為畸胎發(fā)生與該受試物有關(guān)。n 一定要考慮人類的實際接觸劑量。i)6個階段n A. 從交配前到受孕 ：檢查成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育與成熟、交配行為、受精。n ：檢查斷乳后的發(fā)育與生長，對獨立生活的適應(yīng) (sh236。三段生殖試驗圖解 Ⅰ . 生育力和早期胚胎發(fā)育 (fāy249。每組雌雄各 16～ 20只（窩）。 孕鼠 ：妊娠體重變化，處死 (chǔ sǐ)后檢查黃體數(shù)、著床數(shù)、吸收胎、死胎和活胎數(shù)。jiān)：大鼠、小鼠孕 6～ 15天，家兔孕 6～ 18天。n 結(jié)果評定 ：母體毒性及 NOAEL，胚胎毒性、致畸性及NOAEL。n 終末處理 ：斷乳后處死母體和部分幼仔，每窩選 8只撫育到性成熟并交配，評價生育力的 F1代在 F2代出生后處死。v 觀察指標(biāo) ：214。ng)存在，對死亡的幼仔應(yīng)進行畸形 (jīx237。（二）體內(nèi) (tǐ n232。)動物試驗中發(fā)育毒性效應(yīng)的類型、嚴(yán)重性和發(fā)生率將化學(xué)物分為四類，并規(guī)定各類型的不同的安全系數(shù)范圍，用以評定待測物發(fā)育毒性的危險度。 第六十三 頁 ，共八十九 頁 。o ch225。 第六十六 頁 ，共八十九 頁 。 ?降壓消炎，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，影響血清 (xu232。o)與方法第七十一 頁 ，共八十九 頁 。li224。溶劑對照組：生理鹽水 1/4稀釋的 1:1丙二醇 :乙醇材料 (c225。ili224。kg － 1和， kg － 1劑量時對 SD大鼠有一定胚胎毒性。ng)下吸收胎率和高劑量 (j236。)甲苷的胎兒毒性胎兒身長、體重和胎盤重n SD大鼠： 胎鼠身長在受試劑量下與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在 mg黃芪甲苷對胎兒 (tāi 233。ngq237。ng)，前肢內(nèi)翻第八十四 頁 ，共八十九 頁 。結(jié) 論母體毒性： 研究結(jié)果表明，黃芪甲苷在 mg?kg1以上劑量 (j236。 結(jié) 果 (jiē guǒ)評 定： F0代和 F1代毒性及 NOAEL，考 慮 各 組 受影響的