【正文】 用更具可預測性，促進了CsA免疫抑制療效。以后又對CsA的劑型進行了不斷的改進，以增加其生物利用度，減少藥物濃度變異性。1980年Starzl在臨床上采用CsA+Aza+Pred三聯免疫抑制方案使臨床腎、心、肝、胰腺移植1年存活率由50%提高到80%，5年存活率由25%提高到60%。自20世紀80年代初起，CsA廣泛應用于腎移植臨床，良好的效果也促使心、肝移植告別實驗階段正式進入臨床應用，成為治療終末期心、肝疾病的唯一有效措施。采用CsA治療的豬心臟移植物中位存活時間達到68天，采用經典免疫抑制方案（Aza+Pred）存活期僅6天。同年稍晚些時候，Wenger完全合成了CsA。1973年Gubler發(fā)現24556對由免疫介導的大鼠關節(jié)炎有強烈的抑制作用。1971年發(fā)現其具有免疫抑制潛力，并且發(fā)現這種免疫抑制作用與全身的細胞活動不相關。有趣的是，CsA并非由培養(yǎng)液中提取，而必須從菌絲體中提取而得。3. 誘導性用藥(因急性腎小管壞死而出現延遲腎功能恢復、高危病人、二次移植、環(huán)孢素腎中毒病人): ATG 或ALG、KT3 或OKT4 , Simulect 或Zenapax等藥物,然后用以環(huán)孢素為主的二聯或三聯法。如CsA(或FK506) + MMF(或Aza) + Prednisone。4．細胞成熟抑制劑:DSG。2．細胞因子作用抑制劑:RaPa,Leflunomide；3．DNA 或RNA 合成抑制劑:MZ、MMF、BQR。4. 生物制劑: antithymocyte globulin (ATG)、antilymphocyte globulin(ALG) 等。此外，免疫抑制在誘導移植受者產生特異性耐受過程中也發(fā)揮著重要的作用。二、常用免疫抑制劑的分類免疫抑制是指采用物理、化學或生物的方法或手段來降低機體對抗原的反應性。所以，在合理選擇免疫抑制劑的同時，密切監(jiān)測藥物濃度，才能最大限度的減少免疫抑制劑的不良反應，而不影響藥物的療效。高血脂患者容易導致心腦血管疾病，通過影響移植腎臟的微循環(huán)，引起慢性移植腎病。對于糖尿病腎移植患者，盡量避免使用大劑量FK506。針對肝功能不良的個體，采用MMF代替Aza，FK506替代CsA,減少藥物肝損害。臨床上理想的抗排斥治療目標[3]為患者存活率大于95%，移植物存活率超過90%，排斥反應發(fā)生率小于10%，感染發(fā)生率低于10 %，淋巴瘤及其它腫瘤發(fā)生率不到11%。所以，在器官移植領域或自身免疫性疾病治療中，應當動態(tài)監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度，相應地調整藥物劑量。 移植器官長期存活將面臨免疫因素和非免疫因素的雙重損害。在急性腎小管壞死階段，CsA或者FK506應該減量, 驍悉在此階段也容易累積中毒導致骨髓抑制。采用個體化原則，對于再次移植及致敏患者、中輕年患者劑量大, 老年受體及親屬供體移植病人劑量小。針對每個個體選擇藥物劑量時，既要考慮藥物的療效，又要考慮藥物對個體的毒副作用。根據藥物的半衰期和藥代動力學選擇服藥時間和給藥途徑。 (腫瘤、感染或其他)。對于器官移植學科，免疫抑制劑TDM的主要目標如下：(急性、慢性) 排斥反應,促進移植受者及移植物長期存活。事實上，TDM在不同學科上很大程度依據標準劑量或體重調整藥物劑量并監(jiān)測全血或血漿藥物濃度，通過檢測藥物濃度和調整藥物劑量達到預先規(guī)定的靶濃度，從而避免藥物過量引起中毒或藥物不足而不能達到預期的治療效果。1995年KahanBD認為由于存在個體之間的差異，以及藥物在體內分布差異，治療藥物在個體的代謝狀態(tài)不盡相同，對于治療窗狹窄的免疫抑制藥物，日益需要進行臨床藥物監(jiān)測以預測治療效果，避免藥物劑量使用不當引起免疫抑制不足或引起藥物毒副反應。免疫抑制劑的TDM與合理用藥一、治療藥物濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)（一）免疫抑制劑TDM的簡介Vine W等于1987年首先報道了環(huán)孢素A(cyclosporine, CsA)的治療藥物濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)。自此，全球逐漸開展了免疫抑制劑的臨床藥物濃度監(jiān)測。亦莊同仁醫(yī)院泌尿外科楊建林對于每個個體來說，許多藥物都存在藥代動力學和藥效學的較大差異。（二）免疫抑制劑TDM的主要目標通過檢測免疫抑制藥物濃度，最大限度地增加藥物的免疫抑制作用，同時減少藥物的不良反應，相應地減少醫(yī)療開資。 。 (三)免疫抑制劑TDM的必要性及合理用藥在器官移植領域，免疫抑制劑的用藥原則是根據受者年齡、體重、性別、人類白細胞抗原(HLA)匹配程度和群體反應抗體(PRA)等指標選擇恰當的免疫抑制劑，依據監(jiān)測的藥物濃度調整免疫抑制劑的用量。在移植術后不同時間選擇不同的理想靶目標濃度。一般來說，早期免疫抑制劑用量宜大,后期逐漸減量維持。如果使用藥物劑量過大，由于劑量累積，病人容易發(fā)生感染和惡性腫瘤。所以，免疫抑制劑的藥物濃度監(jiān)測(TDM)在器官移植術后非常重要。無論慢性排斥反應，還是遠期藥物毒性損害，都將減少移植物存活時間，最終導致移植物失功。達到理想的治療目的。通過免疫抑制劑的聯合使用，可以減少每種免疫抑制劑的用量，減少毒副作用發(fā)生。對于慢性移植腎病患者，減少或者停用有腎毒性的CsA, 采用低腎毒性的FK50MMF、Pred三聯治療。對于高齡腎移植患者，免疫抑制劑不應太強，盡量避免使用單克隆或多克隆抗體作為誘導治療，否則，容易招致嚴重感染發(fā)生。Rapa的高血脂發(fā)生率相對較高，MMF和Aza骨髓抑制副作用較多。所以TDM對器官移植病人長期存活非常重要。臨床上采用免疫抑制藥物治療各種自身免疫性疾病，在器官移植中免疫抑制治療主要用于預防和治療術后移植物排斥反應以及移植物抗宿主病。(一)根據合成方法,免疫抑制劑大致可分為4組: : CsA 類、FK506 、雷帕霉素(rapamycin,RaPa)及其衍生物SDZ RAD、米唑立賓(mizoribine,MZ)等；2. 完全有機合成物: 激素類、硫唑嘌呤(azathioprine ,Aza)、Leflunomide、breqinar (BQR) 等；: 驍悉( mycophenolate mofetil , MMF)、SDZIMM12Deoxyspergualin(DSG , 脫氧精瓜素) 等。(二)根據作用機制,又可分為5 類:1．細胞因子合成抑制劑:CsA 類、FK506。 可能還有Leflunomide。 5．非特異性抑制細胞生長誘導劑:SKF105685（三）目前免疫抑制劑臨床應用分類：:CsA、FK50MMF、Aza、Prednisone, 仍采用以CsA (或FK506)為主的二聯、三聯或四聯用藥,預防排斥反應。2. 治療/逆轉急性排斥反應(救治用藥) : MP(甲基強的松龍)、ALG 或ATG 、Murononab2CD3 或CDMMF、FK506 等沖擊或替代治療。三、常用免疫抑制劑的TDM(一)環(huán)孢素A（Cyclosporine A,CsA）的TDM1．環(huán)孢素A（Cyclosporine A, CsA）的歷史環(huán)孢素A最早于1970年由Thiele和Kis從采自挪威南部Hardanger Vidda地區(qū)的土壤中獲得的多孢子木霉菌（Tricoderma polysporum, 又稱Tolypocladium inflalum gams）中提取獲得。最初被稱為24556的CsA表現對真菌的抑制作用非常微弱。1973年成功地用柱狀色譜吸收法將混合物24556分離獲得兩種純物質：CsA和CsB。1975年采用單晶體X光衍射和化學降解法，Petcher成功地繪出了CsA的化學結構。1976年Borel首次報告了CsA在大鼠心臟移植、兔和狗的腎移植特別是同源豬心臟移植中具有強烈的免疫抑制效果。1978年Calne首先在劍橋大學將CsA用于臨床腎移植，引起轟動，應用CsA取得顯著療效，使人、腎存活率大大提高，激素用量減少，感染等并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低。1979年后期Harzl發(fā)現CsA必須與其它藥物特別是激素合用才能安全地發(fā)揮療效。1983年美國FDA批準CsA，從此器官移植領域正式進入了“CsA時代”。尤其是1992年推出經微乳化技術處理的Neoral174。Neoral174。1987年Kino等發(fā)現普樂可復（當時命名為FK506）。環(huán)孢素A和FK506都屬于鈣調神經素抑制劑（Calcineurin inhibitor, CIN）。鈣調神經素（Calcineurin,CN）是一個二聚體的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化酶，由具有催化活性的A亞基（CNA）和含有四個鈣結合位點的結合亞基——B亞基（CNB）組成。但近年來研究發(fā)現，CIN具有增加TGFβ表達的作用，后者是一種具有雙重作用的細胞因子，既具有免疫抑制效應（通過上調P21活性使細胞周期停滯于G1期），又同時具有刺激基質蛋白產生，抑制基質降解和刺激纖維母細胞增生等一系列促纖維化效應。關于CIN的腎臟毒性，尤其是致腎臟纖維化的作用已經引起移植界的高度重視。CsA口服液或硬膠囊（Sandimmun174。腎移植患者術后早期吸收率較低，約4%26%，隨時間延長及腎功能恢復可明顯上升至50%以上，可能與尿毒癥糾正后腸道吸收功能改善有關。Kahan(1985)報告其變化可從1%到89%不等，平均口服生物利用度約30%，故口服用量為靜脈用量的3倍。經腸道吸收的CsA廣泛分布于體內各種組織，尤以富含脂肪的肝、胰、腎、甲狀腺、肺、皮膚以脂肪組織以及富含淋巴的脾、胸腺、淋巴結組織中濃度較高。其中與紅細胞結合占80%，與淋巴細胞結合僅占4%9%，血漿中CsA主要與脂蛋白相結合（21%），8%與其它血漿蛋白相結合。Kahan（1994）報告，接受同等劑量的Sandimmun治療后一周的移植受者其CsA谷值濃度的差異最高可達80倍。與Sandimmun相反，微乳化軟膠囊CsA——Neoral的藥代動力學特性明顯改善，達峰時間（Tmax）縮短為12小時；峰濃度（Cmax）及相對生物利用度較同等劑量的Sandimmun增加74%139%；AUC增加約30%。Kovarik，Kahan等研究顯示，當Neoral以1:1的比例替代Sandimmun后，CsA體內總體暴露增加，表現為AUC和Cmax增加；空腹時CsA濃度增加22%；個體間及個體內AUC、Cmax、C0、C12的變異度在使用Neoral的病