【正文】 失常藥物根據(jù)其作用可分為兩類：即一類為 “抗室性早博藥物 ”，可減少早博，卻增加猝死與死亡的危險；而另一類為 “抗室顫藥物 ”不但可減少室性早博，也可降低猝死與總死亡率。 ?阻斷劑對于心肌梗塞后頻發(fā)復(fù)雜室性早博的治療效果可能差于 I類抗心律失常藥物，但 ?阻斷劑與安慰劑相比，可明顯降低病人的再梗塞、猝死和總死亡率。受試藥均屬 IC類，為鈉通道阻斷劑，雖有很強(qiáng)的抗心律失常作用，但缺乏抗室顫作用。對梗塞后患者，用英卡胺與安慰劑，及氟卡胺與安慰劑相比較。Suppression 1988年進(jìn)行了規(guī)模較大的抗心律失常藥的臨床試驗，稱為 CAST（ Cardiac IKur主要通過 ，而 cDNA在人心房的表達(dá)比任何其他人體組織都高得多，人心室沒有 IKur存在CAST的啟示與 I類抗心律失常藥 它的減弱亦必將使復(fù)極延遲。 超速延遲性整流鉀電流 （ IKur）：為超速激活組分。按照由去極化膜電壓的激活速率及失活速率，分為 3種： IKr， IKs， IKur。電流的方向為內(nèi)向或外向，而整流后總的效應(yīng)是外向的。168。168。 β受體激活時 IKS亦被增強(qiáng)，由于緩慢失活而向 4相延伸。當(dāng)心肌被去極化后，開始緩慢地激活，隨后逐漸增強(qiáng)，到 3相的中點(diǎn)達(dá)最大值，而后又漸次減少而失活。168。減少 25％－ 100％。 在先天性 LQTS的患者中，有些由于染色體中的 HERG基因的變異而失活。在心率快時 IKr較弱，而心率慢時 IKr較強(qiáng)，對復(fù)極過程的影響更長。168。Ito1的相關(guān)基因已被克隆出 ， ， 。 Ito的增強(qiáng)，復(fù)極過程加速。 Ito1，持續(xù)時間較短，對 4AP（ 4aminopyrine， 4氨基吡啶）敏感。 瞬時外向鉀電流 （ Ito）：在去極化電流如 INa使膜電壓改變后，即刻引起 Ito出現(xiàn) AP的 I相。 (1)(APD及 ERP)的藥物，可控制心律失常，這些藥物均可阻斷鉀通道。168。 IV 類藥物主要阻滯心肌鉀通道，延長心房肌、心室肌及傳導(dǎo)組織的 APD和 ERP，對自律性無明顯影響。168。 II 168。 室顫在本質(zhì)上是由于心肌離子通道的病變，使各個心肌纖維的電活動由同步現(xiàn)象轉(zhuǎn)化為去同步現(xiàn)象，這一過程可能與胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)的改變相關(guān)。當(dāng)心肌缺血時，它在心肌微循環(huán)內(nèi)形成梗塞，加重缺血損害及誘發(fā)心律失常。168。心律失常均指快速型心律失常，包括心房撲動、心房纖維性顫動、陣發(fā)性室上性的心動過速、室上心動過速和過早搏動等。 膜電位變化的異常導(dǎo)致心律改變，發(fā)生心動過速、心律過緩或不齊，統(tǒng)稱為心律失常（ Arrythmia）。 通過觀測單個通道開放和關(guān)閉的電流變化，可直接得到各種離子通道開放的電流幅值分布、開放機(jī)率、開放壽命分布等功能參量，并分析它們與膜電位、離子濃度等之間的關(guān)系。用特制玻璃微吸管吸附于細(xì)胞表面，使之形成 10~100G?的密封（Gigaseal），被孤立的小膜片面積為 ?m2量級，內(nèi)中僅少數(shù)離子通道。 膜片鉗（ Patch利用藥物或改變細(xì)胞內(nèi)外的溶液成分，使其它離子通道失效，則可測定被研究的某種離子通道的功能性參數(shù)，并能測量和分析通道的門控電流的特性。 電壓鉗（ Voltage 168。168。 1902年伯恩斯坦（ Bernstein）提出神經(jīng)細(xì)胞膜對 K+離子有選擇性通透的 “膜學(xué)說 ”。其靜息膜電位一般為 60~90mV，膜內(nèi)帶負(fù)電荷呈負(fù)極性。 生物膜電位是可興奮細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)電位的電位差。由于我國對海洋生物資源的保護(hù)政策，外國同行主要從越南、菲律賓等國獲得南海海洋生物樣品，進(jìn)行快速高效的藥物篩選，對具有開發(fā)價值的活性物質(zhì)及結(jié)構(gòu)進(jìn)行專利保護(hù) 。 因此，由于絕大部分陸生的動植物活性成分已獲得篩選，科學(xué)家轉(zhuǎn)向從海洋生物或原始森林中尋找藥用活性成分。由于直接采用人類疾病相關(guān)基因進(jìn)行藥物篩選，可明確活性物質(zhì)的作用位點(diǎn)和機(jī)理，同時可保持藥物篩選結(jié)果與臨床實(shí)驗的相對一致性，大大降低臨床實(shí)驗的風(fēng)險性。主講人： 許東暉 梅雪婷中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中藥與海洋藥物研究室海洋生物制藥當(dāng)代新藥研究的新思路168。 目前，美國、德國、日本等國家利用人類基因組計劃的最新研究成果，將人類重大疾病相關(guān)基因克隆于體外細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，直接用以快速篩選評價受試物的藥理作用。168。美國、歐盟等國家已對紅海、地中海等海域的海洋生物進(jìn)行藥物篩選，現(xiàn)對開始轉(zhuǎn)向南海海域的海洋生物資源活性物質(zhì)的篩選。鉀離子通道與心血管疾病168。電位差是由于細(xì)胞膜對某些離子的選擇性通透而產(chǎn)生的。168。 1952年霍奇金運(yùn)用電壓鉗法研究槍烏賊巨大神經(jīng)纖維上對神經(jīng)膜在靜息和動作電位的離子機(jī)制，表明神經(jīng)膜在靜息時僅允許 K+從膜內(nèi)流出，活動時僅允許 Na+流進(jìn)膜內(nèi)，提出并驗證了 “鈉離子通道學(xué)說 ”。 1955年卡斯特羅對神經(jīng)－肌肉接頭突觸傳遞過程的研究發(fā)現(xiàn)：突觸后膜終板電位發(fā)生，是由于神經(jīng)遞質(zhì)乙酸膽堿（ ACh）作用于終板膜上受體的結(jié)果，從而確認(rèn)了受體化學(xué)遞質(zhì)調(diào)控的通道。 1973年和 1974年阿姆斯特郎和凱恩斯分別在神經(jīng)軸突上測量到與離子通道開放相關(guān)的膜內(nèi)電荷運(yùn)動，稱為門控電流，確認(rèn)了離子通道的開放與膜中離子運(yùn)動的關(guān)聯(lián)性。168。clamp）技術(shù)：將玻璃微電極插入細(xì)胞內(nèi)，施加一跨膜電壓并把膜電位固定于某一數(shù)值，即可測定該膜電位條件下離子電流隨時間變化的動態(tài)過程。168。clamp）技術(shù)：又稱單通道記錄技術(shù)。然后對該膜片實(shí)行電壓鉗位，可測量單個通道開放產(chǎn)生的 pA（ 1012A）量級電流。還可將吸管吸附的膜片從細(xì)胞膜上分離出來，以膜的外側(cè)向外或膜的內(nèi)側(cè)向外等方式進(jìn)行實(shí)驗研究。168。心律失?？煞譃榭焖傩秃途徛蛢深?。 室性心律失常的主要危險是室顫，下列因素參與它的形成： (1)心律失常； (2)心肌缺血； (3)心功能不全； (4)神經(jīng)因子及電介質(zhì)不平衡。168。 抗心律失常藥根據(jù)對心肌電生理的影響和作用機(jī)制，可分類 4類： I類藥物能阻斷心肌細(xì)胞膜快的通道，抑制 4相 Na2+內(nèi)流，降低自律性，不同程度地減慢 0相除極和減慢傳導(dǎo)。168。 類藥物能阻斷心臟的 ?受體，對抗兒茶酚胺類對心臟的作用，降低竇房結(jié)、房室結(jié)和傳導(dǎo)組織的自律性，減慢傳導(dǎo)，延長 APD和 ERP。 III168。 類藥物主要阻滯心肌慢鈣通道，抑制胞外 Ca2+內(nèi)流，能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)，消除房室結(jié)的折返。 延長 鉀通道的種類很多，大致可分為二大類：168。電壓依賴性鉀通道168。 Ito有 2個組分。 Ito2持續(xù)時間較長，為鈣所激活。相反 Ito被抑制，則復(fù)極過程延遲。在病變心臟中，這一鉀電流家族的 mRNA表達(dá)有所改變。 快速延遲性整流外向鉀電流 （ IKr）：為快速激活及失活組分，此部分電流對復(fù)極的效應(yīng)，隨心率快慢而異。168。該通道的 l~4個亞單位，因遺傳變異而使通道蛋白失活，使 IKr IKr下降，使復(fù)極過程延遲， QT間期異常延長，易于誘發(fā)嚴(yán)重心律失常，乃至心臟猝死。 緩慢延遲整流外向鉀電流 （ IKs）：為，其激活與失活均緩慢。當(dāng)心率快時，此部分電流占 IK的絕大部分。IKS是復(fù)極過程使膜電流回到復(fù)極狀態(tài)的主要電流。 延遲性整流