【正文】 胺類(lèi)代表藥物 N NNC H 3C H 3曲吡那敏（ Tripelennamine） 吡啶基 17 見(jiàn)效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)， 非鎮(zhèn)靜 NNOC O O HC lCetirizine * 西替利嗪（仙特明） 乙二胺類(lèi)代表藥物 乙二胺結(jié)構(gòu)環(huán)化成哌嗪環(huán) 18 二、氨基醚類(lèi) H1受體拮抗劑 ? 基本結(jié)構(gòu)： ? 在研究雙芳烷基胺類(lèi)藥物的過(guò)程中 ， 考慮到 和 基團(tuán)是 電子等排體 ， 得到氨基醚類(lèi)活性化合物 ， 而產(chǎn)生抗組胺作用 N OO N RR 39。19 氨基醚類(lèi)代表藥物 ? 苯海拉明 – 抗過(guò)敏藥 ,對(duì)抗組織胺引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。A rA r 39。 NRR 39。ONRR 39。22 三、丙胺類(lèi) H1受體拮抗劑 ? 作用特點(diǎn)： – 丙胺類(lèi)化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物有所增加， 抗組胺作用很強(qiáng) ，作用時(shí)間也長(zhǎng)。 NRR 39。23 丙胺類(lèi)代表藥 NC H 3C H 3NC l氯苯那敏 （ Chlorphenamine） 17C H 331NH O O CN曲普利啶（ Triprolidine） 幾何異構(gòu)體，反＝ 1000順 NC H 3C H 3NR26 R=H27 R=Cl28 R=BrC H 330C H 3N29NN17171717阿伐斯?。?Acrivastine） 非鎮(zhèn)靜 性抗組胺藥 24 馬來(lái)酸氯苯那敏 N,N二甲基 γ(4氯苯基 )2吡啶 丙胺 順丁烯二酸鹽 S構(gòu)型（右旋） 的活性比消旋體約強(qiáng)二倍 撲爾敏為消旋的 Chlorphenamine Maleate ?Chlorphenamine Maleate?? ?撲爾敏 ?氯苯吡胺 化學(xué)名： NNCl3CH3CHOHOHHH*.OO1 2αγβ25 馬來(lái)酸氯苯那敏 NC H 3N.H 3 CO HO HHHOOC l*代謝： ? 吸收迅速而完全 ? ?? 排泄緩慢 作用持久 ? 極性代謝物 –N去一甲基 –N去二甲基 –N氧化物 26 馬來(lái)酸氯苯那敏 NC H 3N.H 3 CO HO HHHOOC l*作用： ? 作用較強(qiáng)，用量少，副作用小 ? 用于過(guò)敏性疾病 –鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏 –蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱 –接觸性皮炎 –藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病 ? 副作用為嗜睡，口渴和多尿等。 N,N二甲基甲酰胺 DMF 醛酮的還原胺化 30 四、三環(huán)類(lèi)化合物 ? 基本結(jié)構(gòu) ? 將雙芳烷基類(lèi)化合物的二個(gè)苯環(huán)用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)連接在一起，則可以得到三環(huán)類(lèi)化合物 ? 連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的短鏈。A rA r 39。 . H C l . 1 H 2 O12N34 H1受體拮抗劑的發(fā)展 ? ?? 第一代 H1受體拮抗劑 ? ?? 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 – 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 – 第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 35 H1受體拮抗劑的發(fā)展 ? ?? 第一代 H1受體拮抗劑 易于通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞 – 脂溶性較高 – 產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用 ? 選擇性不夠強(qiáng) – 呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗 5羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用 馬來(lái)酸氯苯那敏 鹽酸賽庚啶 36 ? 非鎮(zhèn)靜性 H1受體拮抗劑 難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞 – 引入親水性基團(tuán) – 克服鎮(zhèn)靜作用 – 西替利嗪 ? 對(duì)外周 H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用 – 氯雷他定 H1受體拮抗劑的發(fā)展 37 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 ? 目前世界抗過(guò)敏藥市場(chǎng)主要份額由 ? UCB的 西替利嗪 和先靈葆雅 （ ScheringPlough）的氯雷他定 占據(jù)。 ? 與其他三環(huán)類(lèi)抗組胺藥的主要區(qū)別： 用中性的 氨基甲酸酯 代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 NNOOC l40 氯雷他定合成 醇解 烷基化 脫醇 格氏反應(yīng) 環(huán)合 去甲基同時(shí)酰胺化 地氯雷他定 42 ? 2[4[（ 4氯苯基）苯基甲基 ]1哌嗪基 ]乙氧基乙酸二鹽酸鹽 ? 將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代 ? 選擇性作用于 H1受體作用強(qiáng)持久 ? 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 不易透過(guò)血腦屏障 ? 對(duì) M膽堿受體和 5HT受體的作用極小 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 鹽酸西替利嗪 43 鹽酸西替利嗪合成 44 哌啶類(lèi)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 左 卡 巴 斯 汀L e v o c a r b a s t i n eNOONNNH NNONNF咪 唑 斯 汀M i z o l a s t i n e氮 斯 汀A z e l a s t i n eONO依 巴 斯 汀E b a s t i n eNNOC lNNO HH O H特 非 那 定T e r f e n a d i n e45 已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病 因心臟毒性撤消 NNHONNF阿 司 咪 唑A s t e m i z o l eNO HH O H特 非 那 定T e r f e n a d i n e（息斯敏） 46 已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 ?1999年， Janssen(楊森 )公司自愿在全球撤消， FDA支持楊森公司撤消息斯敏的決定 ?2023年 SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀察和監(jiān)測(cè)該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用 ?2023年 3月 9日 SFDA注銷(xiāo)了該品種的批準(zhǔn)文號(hào)。 47 第三代抗組胺藥 ? 非索非那定 – 特非那定代謝物羧酸特非那定 ? 左旋西替利嗪 – 西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體 ? 地氯雷他定 – 氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定 ? 去甲基阿司咪唑 – 阿司咪唑代謝物 48 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié) ? 氯馬斯?。ò被杨?lèi)） ? 阿伐斯?。ū奉?lèi)） ? 西替利嗪 （哌嗪類(lèi)） ? 氯雷他定 （三環(huán)類(lèi)） ? 第三代抗組胺藥 49 抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系 1. Ar1和 Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后 ,成為三環(huán)類(lèi)抗過(guò)敏藥物． 2. NR1R2一般為叔胺，也可為環(huán)的一部分 3. X＝ N(乙二胺類(lèi) )、 O(氨基醚類(lèi) )、或 C(丙胺類(lèi) ) A r 1X ( C H 2 ) n NA r 2 C H 2R 1