【正文】 關(guān)鍵。 ? ，但該取代基對(duì)抗菌活性有較大的影響， RCONH、 RN=N、O2N、 H3CNH、 (H3C)2N等在體內(nèi)可以被轉(zhuǎn)化為氨基的化合物可保留抗菌活性。 ? N’ 單取代化合物多可使抗菌作用增強(qiáng)，特別是以雜環(huán)取代時(shí)其抗菌作用明顯增加。 ? 時(shí)，都將使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。 SN H 2OH 2 NOSN H 2OONNH 2 NN H 2SN H 2OONNH NOH3 CN a O 3 S S O 3 N aO HSulfanilamide Sulfamidochrysoidine Prontosil Soluble SNHOOH 2 NOC H 3H 2 NSNHNO ONSNHOOH 2 NSNH 2 NSNHNNO C H 3O OSulfacetamide Sulfacetamide Sulfathiazole Sulfamethoxypyridazine NOH 2 NSNHO OC H 3H 2 NSNHNNO OC H 3ONNO C H 3O C H 3O C H 3N H 2HSNHONH 3 CC H 3H 2 NOOSulfamethoxazole Sulfacitine Trimethoprim Sulfisoxazole NNO C H 3S C H 3O C H 3N H 2H 2 NNNO C H 3B rO C H 3N H 2H 2 NNNO C H 3O C H 3N H 2H 2 N OOC H 3Metioprim Brodimoprim Tetroxoprim 二、作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系 SN H ROH2NOSN H ROH NN NHNNHOH2NOHNHO HO C O O HOH NN NHNNHOH2NNHO HO C O O HOH NN NHNNHOH2NH2NNHO HO C O O HOH O O HON H2OH NN NHNNHOH2NC O O HH2NC O O HH NN NHNOPOPO HO O OH2NO H O HD i h y d r o p t e r i d i n e p h o s p h a t eD i h y d r o p t e r i d i n epA m i n o b e n z o i c A c i dS u l f o n a m i d e sG l u t a m i c A c i dpA m i n o b e n z o y l g l u t a m i c A c i dD i h y d r o f o l i c A c i d T e t r a h y d r o f o l i c A c i d 磺 胺 藥 物作 用 部 位D i h y d r o p t e r o a t e s y n t h a s e甲 氧 芐 胺 嘧 啶的 作 用 部 位(二 )、構(gòu)效關(guān)系 ? Northey于 1948年在研究 5 500種磺胺類化合物的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)出磺胺抗菌藥的結(jié)構(gòu)與其抗菌活性的關(guān)系。直到 1932年， Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定 Sulfamidochrysoidine (鹽酸鹽為百浪多息， Prontosil)，可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染，并次年報(bào)告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣。 (3)毒副作用小。 levofloxacin較 Ofloxacin相比的優(yōu)點(diǎn)為： (1)活性是 Ofloxacin的 2倍。 NNC O O HH NFOCiprofloxacin的合成 C l C lFA l C l3C H3C O C lC lC lF C O C H3N a O C lC lC lF C O O HC H2( C O O C H2C H3)2( C H3C H2O )2M gC lC lFO C H3O OC O O C H2C H3N H2C lC lFO C H3O ON HN a HN a O HNC lFOC O O HN HH NNNC O O HH NFOH3CS O3HC lC lFO C H3O OC H ( O C H2C H3)3C lC lFO C H3O OO C H2C H3左氟沙星 levofloxacin ? 化學(xué)名： ? (S)()9氟 2， 3二氫 3甲基 10(4甲基 l 哌嗪基 )7氧代 7H吡啶并 [1,2,3de][1,4]苯并噁嗪 6羧酸 ? ((S)9Fluoro2,3dihydro3methyl10(4methyl1piperazinyl)7oxo7Hpyrido[1,2,3de]1,4benzoxazine6carboxylic acid)。 5. 藥物代謝動(dòng)力學(xué)與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系 環(huán)丙沙星 Ciprofloxacin ? 化學(xué)名： 1環(huán)丙基 6氟 1， 4二氫 4氧 7(1哌嗪基 )3喹啉羧酸（ 1cyclopropyl6fluoro1， 4dihydro4oxo7(piperazin1yl)3quinolinecarboxylic acid ）。④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性增加毒性 (與 CABA受體結(jié)合 )、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。②光毒性。若 1位與 8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。 ? 7. 7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其母核共軛 π鍵提供電子的取代基，均使 4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此 5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。 5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾 4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強(qiáng)。 ? 5. 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。 ? 1位 N上可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似，其中 2， 4二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽性菌作用較強(qiáng)。 ? 2. B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán) (X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。其中 3位 COOH和 4位 C=O與 DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV也由四個(gè)亞基組成，即兩個(gè) parC和個(gè) parE。細(xì)菌 DNA 回旋酶由四個(gè)亞 A亞基，即兩個(gè) A和兩個(gè) B聚體組成， A亞基由基因 gyrA 控制， B亞基由基因 gyrB 控制 ? DNA回旋酶包裹著 A2B2亞基 DNA， DNA回旋霉與細(xì)菌的環(huán)狀 DNA結(jié)合， DNA回旋酶的 A亞基使 DNA鏈的后鏈斷裂形成缺口，產(chǎn)生正超螺旋的 DNA，隨后在 B亞基的介導(dǎo)下使 ATP水解，前鏈移至缺口之后，最終在 A亞基參與下使斷鏈再連接并形成負(fù)超螺旋，喹諾酮類抗菌藥以氫鍵和 DNA回旋酶 DNA復(fù)合物結(jié)合，使 DNA回旋酶活性喪失，細(xì)菌 DNA超螺旋合成受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷 ? 近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV。 1位、 5位、 8位上的取代基改變及 7位哌嗪基被其電子等排體替代 NNC O O HC H3H NFO NNC O O HH NFO NNC O O HNFOOC H3H3C N or f l ox a c i n C i p r o f l ox a c i n O f l ox a c i n NNC O O HNFOOC H3HH3C NNC O O HC H3H NFOH3CF N NNC O O HC H3H NFO L e v o f l ox i c i n L o m e f l o x a c i n E n o x a c i n N NNC O O HOH2NFFF NNC O O HOFFFH NH3C N NNC O O HOFFFH2NHH T os u f l ox a c i n T e m a f l ox a c i n T r o va f l ox a c i n NC O O HN H2FOOC H3H NNC O O HH NFOH3CO C H3NNC O O HH NFOC H3 P a z u f l ox a c i n G a t i f l ox a c i n P e f l o x a c i n NNC O O HNFOH3CSNNC O O HNFOH3CFFNNC O O HH NFOFN H2H3CC H3 R u f l ox a c i n F l e r ox a c i n S p a r f l ox a c i n NNC O O HFOC H3H ON NNC O O HFOH2NNH3C O N a d i f l ox a c i n G e m i f l ox a c i n NNC O O HFOO C H3N HHH NC O O HFOO C H3NH NH3C NC O O HFONH NH3CC H3 M ox i f l ox a c i n B a l o f l ox a c i n G r e p a f l ox a c i n 二、作用機(jī)理 ? 喹諾酮類抗菌藥通過抑制細(xì)菌 DNA回旋酶( Gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV（ Topoisomerase IV）起到抗菌作用。 ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的 7位引入哌嗪基團(tuán) NNOC O O HC H 3OONN NNC O O HC H 3H NOCinoxacin Pipemidic Acid ? 第三代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征 ? 具有抗革蘭氏陽性與陰性菌藥物的活性，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌有作用。 NC lH NC H 3C H 3C H 3N NH 3 CC O O HC H 3ONN NNC O O HC H 3OChloroquine Nalidixic acid Piromidic acid ? 第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征 ? 抗菌活性增強(qiáng)。 化學(xué)治療藥 Chemotherapeutic Agents 化學(xué)治療藥的分類 ? 喹