偶聯(lián)反應(yīng)在醫(yī)藥工業(yè)上的應(yīng)用-展示頁
2025-01-06 13:24本頁面
【正文】 uOH；重金屬殘留低（低于 20 ppm），產(chǎn)物易分離。 Merck Yates and coworkers at Eli Lilly 抗腫瘤活性化合物（ 41） 關(guān)鍵中間體 40的制備： 最初反應(yīng)條件： Pd(OAc)2/PPh3。 Pd/C (%)， Na2CO3， 1:1 MeOH/H2O ， reflux SmithKline Beecham Pharmaceuticals 治療抑郁癥候選藥物 最初偶聯(lián)催化劑為 PdCl2(dppf)， 反應(yīng)效果好 ， 但偶聯(lián)產(chǎn)物 32重金屬殘留嚴(yán)重超標(biāo) Pd (3500 ppm) 、 Fe(1160 ppm)。 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling Pd(PPh3)4催化，價格高， Pd殘留量大 (4080 ppm of Pd)。 研究員們發(fā)現(xiàn)制備苯硼酸時殘留的副產(chǎn)物 iPrOH會促進偶聯(lián)反應(yīng)的進行，從而進一步改進工藝： equiv of boronic acid ， Pd(OAc)2 (1 mol%), PPh3 (2 mol%), and Na2CO3 in iPrOH 最早偶聯(lián)條件 :PdCl2(dppf)/toluene/ reflux, 硼酸 (14) equiv。 coworkers at Pfizer Pd2(dba)3[三 (二亞芐基丙酮 )二鈀 ], P(tBu)3, KF ， THF，無水條件，無產(chǎn)物 更換溶劑如二氧六環(huán)，堿如 Cs2CO3,CsF, or K3PO4，也無產(chǎn)物 發(fā)現(xiàn)水能促進反應(yīng)， Pd2(dba)3, P(tBu)3, and Na2CO3 in THF/H2O 對反應(yīng)條件充分的研究發(fā)現(xiàn) Dimroth rearrangement 在溶劑 DMAc, MeCN和 EtOH中很快 , 但在 1,4dioxane, THF和 2MeTHF中很慢； 溶劑水的用量也是關(guān)鍵 , 水比例太大會促進重排副產(chǎn)物的生成，水太少會降低反應(yīng)速率。SuzukiMiyaura 偶聯(lián)反應(yīng)在 醫(yī)藥工業(yè)上的應(yīng)用 韓碩 2023/10/21 SuzukiMiyaura Coupling 一、反應(yīng)通式： 二、反應(yīng)機理 三、 SuzukiMiyaura Coupling在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用實例 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling 5. Borane and Aryl Halide Coupling 6. Borane and Alkyl Halide Coupling 7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9. Borate Complexes 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 最初的三步合成路線：化合物 1氨基先用乙酰基保護，然后與苯硼酸偶聯(lián)，最后脫保護得到化合物 5。 改進后工藝：化合物 1的氨基做成亞胺保護，然后直接與苯硼酸偶聯(lián)，最后在后處理時用鹽酸（ 3N）脫保護得到化合物 5。 Researchers at Merck Chung and coworkers at Merck 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬候選藥物 (16) 改進工藝：采用兩相反應(yīng)體系，硼酸 (14) equiv ,.—toluene/ Pd(OAc)2(1 mol%), PPh3 (3mol%), KCl ( equiv), nBu4NCl ( equiv)， 90 ℃ , ，Y=91% (EtOAc重結(jié)晶 )。
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