【正文】 蟲在體內(nèi)生長發(fā)育為成蟲并寄生在宿主的門靜脈系統(tǒng)，排出的蟲卵引起肝與結(jié)腸產(chǎn)生肉芽腫反應。這三種血吸蟲病流行的區(qū)域也不一樣，血吸蟲大部分流行于亞洲東部和西部、中東、非洲、中南美洲等地區(qū)。我國目前仍有30多萬血吸蟲病患者，近萬頭耕牛受到感染血吸蟲（雷正龍等，2010）。目前全世界約有2億人被感染，每年造成約28萬人死亡，（Sayed A et al., 2008。 Transdermal delivery。 schistosome egg granuloma。 關(guān)鍵詞：血吸蟲病 蟲卵肉芽腫 吡喹酮 透皮給藥 作用機制Abstract Schistosomiasis is a very important parasitic helminth disease which is a serious threat to the development of livestock and the health of people in the word. The granulomatous reaction induced by the schistosome eggs present in tissues of the liver and intestine resulting in the destruction of tissues and formation of granuloma. Furthermore, the granulomatous in liver induce hepatic fibrosis and cirrhosis which finally result in death of the patients. So, it39。吡喹酮透皮給藥系統(tǒng)克服了口服給藥的缺點，開辟了消退肉芽腫的新思路。此外，本課題從乙二醇苯醚（EGPE）、四氫呋喃（THF）、油酸（OA）、二甲亞砜（DMSO）和1,4二氧六環(huán)五種溶液的理化性質(zhì)、配比、溶解度、油水分配系數(shù)入手，旨在開發(fā)多組分的混合透皮劑，使它們對藥物的滲透產(chǎn)生協(xié)同作用，使吡喹酮的透皮效果更佳。血吸蟲病治療試驗發(fā)現(xiàn)，吡喹酮透皮給藥能夠使實驗動物肝臟上蟲卵肉芽腫數(shù)目、體積減少率分別達到80%、50%以上。在制備了濃度為300mg/ml的吡喹酮透皮劑，確定它在體內(nèi)能夠維持較高的血藥濃度并持續(xù)較長時間的基礎(chǔ)上，首先通過藥物的毒性試驗以確定合適的經(jīng)皮給藥劑量，然后對血吸蟲病動物模型實施透皮給藥治療并探討吡喹酮經(jīng)皮給藥對肉芽腫的作用。故肉芽腫是血吸蟲病治療的核心之一。HUAZHONG AGRICULTURAL UNIVERSITY碩士學位論文MASTER’S DEGREE DISSERTATION吡喹酮透皮給藥對日本血吸蟲病蟲卵肉芽腫的影響 EFFECT OF PRAZIQUANTEL TRANSDERMAL ADMINISTRATION ON SCHISTOSOMA JAPONICUM EGG GRANULOM研 究 生:王熠CANDIDATE：WANG YI導 師:鄭新生 教授SUPERVISOR：PROFESSOR ZHENG XINSHENG專 業(yè):農(nóng)藥學MAJOR：PESTICIDE SCIENCE研究方向:FIELD：藥物劑型DOSAGE FORMS中國 武漢WUHAN，CHINA二○一二年六月JUNE，201251 / 59分類號 密級 內(nèi)部華中農(nóng)業(yè)大學碩士學位論文吡喹酮透皮給藥對日本血吸蟲病蟲卵肉芽腫的影響 Effect of praziquantel transdermal administration on schistosoma japonicum egg granuloma研究生:王熠指導教師:鄭新生 教授 專業(yè)：農(nóng)藥學 研究方向：藥物劑型 獲得學位名稱：農(nóng)學碩士 獲得學位時間：2012年6月華中農(nóng)業(yè)大學理學院二○一二年六月目 錄 摘 要 1Abstract 2縮略語表 41 前言 5 日本血吸蟲病及防治現(xiàn)狀 5 血吸蟲概述 5 血吸蟲病發(fā)病機制 6 日本血吸蟲病蟲卵肉芽腫形成過程 7 血吸蟲病臨床類型 7 我國血吸蟲病疫情現(xiàn)狀 8 血吸蟲病治療概況 9 透皮給藥概述 11 透皮給藥發(fā)展概況 11 透皮給藥的特點 12 透皮給藥的過程 12 透皮吸收的影響因素 15 透皮給藥系統(tǒng)研究進展 16 吡喹酮治療血吸蟲病概述 17 吡喹酮概述 17 吡喹酮的體內(nèi)代謝 17 吡喹酮的毒性與副作用 18 吡喹酮殺蟲作用與殺蟲機制 19 吡喹酮對蟲卵肉芽腫的作用 20 吡喹酮透皮給藥的研究進展 21 選題的目的與意義 212 材料與實驗方法 23 23 23 實驗材料 23 主要實驗儀器 23 PZQ混合組分溶媒的篩選及透皮性能預測 24 PZQ在混合溶劑中溶解度的測定 24 PZQ在水油兩相溶液間分配系數(shù)的測定 24 PZQ透皮劑對肝臟的毒性試驗 26 PZQ藥劑的配制及給藥過程 26 肝臟毒性試驗動物模型的建立 26 肝臟病理切片的制作及病理檢查 27 日本血吸蟲卵肉芽腫的治療實驗 27 27 283 結(jié)果與討論 29 PZQ的溶解度測定及其在臨床應用意義 29 29 PZQ在混合溶媒中的溶解度 29 PZQ多組分透皮劑在臨床應用的意義 32 PZQ的油水分配系數(shù)及其透皮性能預測 33 PZQ在油/水兩相溶液間分配系數(shù)的測定 33 PZQ多組分透皮劑的透皮性能預測 34 PZQ透皮劑的吸收及皮膚刺激性觀察 34 PZQ對肝臟的毒理實驗 35 PZQ對日本血吸蟲卵肉芽腫的作用 37 PZQ治療對日本血吸蟲卵肉芽腫的數(shù)目的影響 37 PZQ透皮治療對日本血吸蟲蟲卵肉芽腫結(jié)構(gòu)的影響 38 PZQ治療對日本血吸蟲蟲卵肉芽腫體積的影響 41 PZQ透皮給藥對肉芽腫的作用 42 肉芽腫消退機制的探討 444. 結(jié)論 46參考文獻 47致 謝 52附錄 53摘 要血吸蟲病危害嚴重，傳播范圍廣泛，對全球人類健康和畜牧業(yè)發(fā)展帶來嚴重威脅。血吸蟲病之所以危害嚴重，是由于血吸蟲卵在動物的肝、腸等器官引發(fā)肉芽腫，肝內(nèi)肉芽腫最終發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，引起宿主死亡。針對血吸蟲卵肉芽腫的特殊病理結(jié)構(gòu)，我們設(shè)計了一種能夠使抗血吸蟲病首選藥物吡喹酮透過皮膚、跨越肉芽腫遞送屏障的透皮給藥系統(tǒng)。毒性試驗確定了實驗家兔合理的給藥劑量，并發(fā)現(xiàn)同等劑量的吡喹酮給藥，口服給藥途徑比透皮給藥對肝臟的毒性大。通過透皮治療組、灌胃治療組和空白組的肉芽腫數(shù)據(jù)的對比分析，可以確定吡喹酮不僅能殺滅血吸蟲成蟲，而且具有抗肉芽腫的作用。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲亞砜1,4二氧六環(huán)和二甲亞砜四氫呋喃體系具有進一步研究的價值。研究結(jié)果不僅對當前血吸蟲病的治療具有重要的臨床意義，而且為利用透皮給藥系統(tǒng)治療其他類似疾病提供重要的理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)。s thought that if the formation of granuloma could be suppressed, the overt disease might be cured. Considering the special pathological structure of the schistosome egg granuloma, we designed the system of transdermal drug delivery which can make the antischistosomiasis drug praziquantel across the barriers of skin and granuloma. We prepared the PZQ transdermal agent which drug concentration was 3000mg/ml. Firstly, we made the toxicity test to determine the appropriate dose of transdermal drug delivery, then made animal experiment to explore the effect of PZQ via transdermal delivery on schistosoma japonicum egg granuloma. We determined the appropriate dose of transdermal drug delivery by the toxicity test and found that toxicity to liver by transdermal administration was weaker than by oral administration at the same dosage. Compared with blank group, the average destiny and volume of egg granuloma of transdermal administration group were reduced more than 80% and 50% respectively. With the data of granulomatous in transdermal administration group, oral administration group and blank group, we can proved that PZQ can not only kill the schistosomal adult worms but also have the suppressing effect that suppress inflammatory cells within the granulomas. Besides, we researched the physical and chemical properties, mixture ratio, solution and oilwater partition coefficient of EGPE, THF, OA, DMSO, 1,4dioxane to develop mixed transdermal agent with multiponent which may have better effect of transdermal performance. With the research, we found that the DMSO1,4dioxane and DMSOTHF have the value of deep research. Transdermal drug delivery system of PZQ avoids the disadvantages of oral administration and opens up new idea to subside granuloma. The results of the research hvae important clinical significance on current treatment of schistosomiasis, besides, they provide important theoretical basis and experimental evidence to the use of new drug delivery system of treating other similar diseases. Key words: Schistosomiasis。 Praziquantel。 mechanism of action縮略語表 縮寫符號 英文名 中文名 PZQ Praziquantel 吡喹酮 EGPE Ethylene glycol phenyl ether 乙二醇苯醚 DMSO Dimethyl sulfoxide 二甲亞砜 THF Tetrahydrofuran 四氫呋喃 OA Oleic acid 油酸 TDDS Transdermal drug delivery system 透皮給藥系統(tǒng)1 前言 日本血吸蟲病及防治現(xiàn)狀血吸蟲?。╯chistosomiasis）是一種嚴重危害人類、牛羊等哺乳動物健康的寄生蟲病。 Shadan S, 2008）。血吸蟲的種類較多，寄生于人的主要有3種：埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲、日本血吸蟲。中國是受日本血吸蟲危害最為嚴重的國家之一，在我國肆虐的只有日本血吸蟲一種，但日本血吸蟲被認為是最難防治的血吸蟲種類