【正文】 來的肝臟首過效應以及藥物在胃腸內(nèi)失活所造成的影響，透皮給藥不受消化道影響，從而減少了藥物吸收的機體差異，提高生物利用率。至今，美國已批準35個以上的TDDS產(chǎn)品，涉及高血壓、心絞痛、婦女更年期、激素替代治療、暈動癥、男性性腺功能衰退、局部麻醉、鎮(zhèn)靜、避孕治療等。此外，一些其他中藥如從仙鶴草的草根中提取的鶴草酚、南瓜子中提取的南瓜子氨酸對血吸蟲有一定的抑制作用。一次口服25mg/kg體重以下者，臨床耐受良好。服藥者多見惡心、嘔吐、食欲不振；銻劑對肝細胞有明顯毒性，能直接引起肝損害；銻劑使得心肌細胞缺鉀，心肌應激性增高，引發(fā)嚴重心律不齊或者阿—斯二氏綜合征。 血吸蟲病治療概況（1）血吸蟲疫苗的開發(fā)歷史上很多嚴重傳染病的控制和消滅都依賴于相應疫苗的成功研發(fā)與有效的實際應用。例如，2002年安徽省統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示水牛、黃牛、%、%、%（吳宏春等，2002）。隨著全國血吸蟲病防治力度的不斷加強，目前血吸蟲病在全國的災害控制在歷史較低水平，血吸蟲病的防治取得明顯成果。慢性血吸蟲病，主要是急性血吸蟲病未經(jīng)徹底病原治療或者常常接觸疫水但未有過急性病發(fā)病表現(xiàn)的病人逐漸演變而來。急性蟲卵結節(jié)經(jīng)過10天左右，卵內(nèi)毛蚴死亡，壞死的蟲體、細胞被逐漸吸收，結節(jié)中的炎性細胞數(shù)目減少，類上皮細胞出現(xiàn)并增多，淋巴細胞和吞噬巨細胞等包繞蟲卵殘骸，此時的蟲卵結節(jié)已演變?yōu)槁韵x卵結節(jié)，類似結核結節(jié)，故稱為“假結核結節(jié)”。血吸蟲蟲卵肉芽腫的形成和纖維化的發(fā)生是兩個既有聯(lián)系又有區(qū)別的過程（許東明，2006）?；颊咂つw出現(xiàn)紅色丘疹，真皮內(nèi)毛細血管擴張充血，伴有出血和水腫，病灶周圍有中性、嗜酸性粒細胞及組織細胞浸潤。大部分蟲卵隨血液沉積于肝臟，小部分蟲卵通過破壞的腸壁落入腸腔隨糞便一起排出體外。 血吸蟲概述 吸蟲綱（Trematoda）、絳蟲綱（Cestoidea）和渦蟲綱（Turbellaria）三者組成了扁形動物門。目前全世界約有2億人被感染，每年造成約28萬人死亡，（Sayed A et al., 2008。吡喹酮透皮給藥系統(tǒng)克服了口服給藥的缺點，開辟了消退肉芽腫的新思路。故肉芽腫是血吸蟲病治療的核心之一。毒性試驗確定了實驗家兔合理的給藥劑量，并發(fā)現(xiàn)同等劑量的吡喹酮給藥，口服給藥途徑比透皮給藥對肝臟的毒性大。s thought that if the formation of granuloma could be suppressed, the overt disease might be cured. Considering the special pathological structure of the schistosome egg granuloma, we designed the system of transdermal drug delivery which can make the antischistosomiasis drug praziquantel across the barriers of skin and granuloma. We prepared the PZQ transdermal agent which drug concentration was 3000mg/ml. Firstly, we made the toxicity test to determine the appropriate dose of transdermal drug delivery, then made animal experiment to explore the effect of PZQ via transdermal delivery on schistosoma japonicum egg granuloma. We determined the appropriate dose of transdermal drug delivery by the toxicity test and found that toxicity to liver by transdermal administration was weaker than by oral administration at the same dosage. Compared with blank group, the average destiny and volume of egg granuloma of transdermal administration group were reduced more than 80% and 50% respectively. With the data of granulomatous in transdermal administration group, oral administration group and blank group, we can proved that PZQ can not only kill the schistosomal adult worms but also have the suppressing effect that suppress inflammatory cells within the granulomas. Besides, we researched the physical and chemical properties, mixture ratio, solution and oilwater partition coefficient of EGPE, THF, OA, DMSO, 1,4dioxane to develop mixed transdermal agent with multiponent which may have better effect of transdermal performance. With the research, we found that the DMSO1,4dioxane and DMSOTHF have the value of deep research. Transdermal drug delivery system of PZQ avoids the disadvantages of oral administration and opens up new idea to subside granuloma. The results of the research hvae important clinical significance on current treatment of schistosomiasis, besides, they provide important theoretical basis and experimental evidence to the use of new drug delivery system of treating other similar diseases. Key words: Schistosomiasis。血吸蟲的種類較多，寄生于人的主要有3種：埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲、日本血吸蟲。動物學家認為吸蟲的祖先經(jīng)過億萬年與軟體動物接觸，適應與遺傳變異，并發(fā)展成為螺類的寄生蟲。尾蚴經(jīng)皮膚感染變成成蟲至交配產(chǎn)卵一般需要30天。常見的有靜脈內(nèi)膜炎、靜脈周圍炎及栓塞性靜脈炎。新生蟲卵在組織內(nèi)大約經(jīng)過11天發(fā)育成熟，成熟蟲卵釋放可溶性抗原，引起免疫應答，形成蟲卵肉芽腫，根據(jù)血吸蟲病的時間發(fā)展可將其分為急性蟲卵結節(jié)和慢性蟲卵結節(jié)。臨床征象與感染的輕重、宿主的免疫狀態(tài)和病變的部位密切相關。血吸蟲病發(fā)展晚期，患者在肉芽腫炎癥的長期作用下，膠原纖維合成增加，原先體內(nèi)的膠原纖維降解減少，促使肝纖維化形成和發(fā)展，最終導致肝硬化，其主要病理特征是形成門靜脈高壓。植被破壞、水土流失導致長江中下游時常發(fā)生洪澇災害，血吸蟲病的威脅一直普遍存在。（4）缺乏有效的組織機構和金錢投入。血吸蟲疫苗研究已經(jīng)納入了WHO主要疾病防治研究規(guī)劃（Bergquist et al., 2005），在我國日本血吸蟲病基因工程疫苗項目也已納入國家863高技術計劃范疇，1994年9月國家劃撥了“總理預備金”專款支持該項研究。呋喃丙胺可用于治療各種血吸蟲病，對血吸蟲有一定殺滅作用，具有較強的滅童蟲作用，對肝期童蟲尤甚，該藥在六七十年代對于治療血吸蟲病有過重要作用，治愈了大量病人。 硝硫氰胺是一種二苯胺異硫氰酯類化合物，瑞士Ciba藥廠研制，國內(nèi)1975年仿制成功，我國在全球使用硝硫氰胺治療血吸蟲病是最早，最多的國家，是當時治療血吸蟲病中較理想的藥物，在防治血吸蟲病工作中發(fā)揮過重要作用。該制劑一般通過皮膚敷貼方式給藥，此外，廣義的透皮給藥制劑還包括軟膏、涂劑和氣霧劑等。透皮給藥系統(tǒng)以其獨特的優(yōu)勢, 越來越受到藥劑學家的重視。（4）使用方便，適用于不易口服藥物及長期用藥的病人，患者可以自主用藥。隨著時間推移，當藥物透過角質(zhì)層及活性表皮進入血液循環(huán)后，則附屬器官的吸收幾乎可以忽略，即透皮吸收中后期，藥物吸收到達穩(wěn)態(tài)時，藥物的表皮吸收途徑才是主要途徑。（Pugh, 2000）。 藥物經(jīng)皮吸收方式為擴散吸收，由于藥物的擴散系數(shù)與分子量的平方根或者立方根成反比，所以大分子很難自動透過角質(zhì)層進入皮膚，一般分子量大于3000的藥物很難透過。兒童皮膚角質(zhì)層比成人薄，且單位體重皮膚表面積比較大，因此對透皮吸收的藥物的毒副作用更為敏感，用藥時需格外小心。水和程度增大不但可以使親水性藥物經(jīng)皮吸收速率增加，而且能使親脂性藥物的經(jīng)皮吸收速率增大，但親水性藥物的滲透效果更為顯著。此外，不同透皮制劑釋放藥物的速度也不一樣，從而藥物的透皮吸收速率也存在差異。熔點為136140℃。 無論靜脈注射還是口服，吡喹酮都能被組織迅速吸收并分布于全身，藥物主要分布在肝臟，其次為腎臟、肺、胰腺、腎上腺、腦垂體、唾液腺等。 Harder, 2002）。即吡喹酮對肝實質(zhì)性細胞具有一定的毒性作用，其損害比血吸蟲感染所致局限性肝細胞病變較為廣泛。過敏反應，主要表現(xiàn)為丘疹、斑丘疹、蕁麻疹、伴有皮膚搔癢，血管神經(jīng)性水腫。（2）吡喹酮對血吸蟲代謝的影響吡喹酮作用的蟲體皮層受損的同時，蟲體皮層堿性磷酸酶活力明顯降低，從而影響蟲體對葡萄糖的攝入，促進蟲體內(nèi)源性糖原分解。 吡喹酮對蟲卵肉芽腫的作用一般認為吡喹酮對日本血吸蟲蟲卵肉芽腫的作用是間接的，在感染初期服用吡喹酮藥物，感染動物肝臟內(nèi)的蟲卵肉芽腫的平均數(shù)量和大小均減少，肝臟纖維化進程減慢。血吸蟲成蟲在足量的吡喹酮中暴露充分的時間是殺滅具有特殊皮層的血吸蟲的一個必要條件（Wahn et al., 1984）。人們發(fā)現(xiàn)角質(zhì)層的貯藏功能能夠維持吡喹酮恒定的血藥濃度，藥物進入體循環(huán)在全身起作用，具有較好的減蟲效果（王在華等，1994）。鄭伯祁等以丙二醇為溶劑配成20%的吡喹酮霜劑，進行穴位涂膚治療慢性血吸蟲病，涂膚組的減卵率和副作用出現(xiàn)率均優(yōu)于口服給藥組（鄭伯祁等，1997）。一般的給藥途徑，如傳統(tǒng)的口服給藥，由于肝臟強烈的“首過效應”和胃腸滅活，血液中的藥物濃度不能達到有效的濃度，也不能維持較長的時間，藥物較難跨越這道屏障。然后利用透皮給藥能避免肝臟的首過效應、維持長時間恒定的血藥濃度等優(yōu)點，通過透皮給藥與灌胃給藥做對比，進一步深入研究吡喹酮對日本血吸蟲病蟲卵肉芽腫的作用并在此基礎上對其作用機制進行探討。將五種溶劑兩兩混合，按照體積比3：1：1：3的比例互溶，用以上方法測量混合溶媒中PZQ的質(zhì)量濃度。（2）磷酸鹽緩沖溶液的制備精確稱取NaH2PO4（4）PZQ在水正辛醇兩相溶液間分配系數(shù)測定取100 mg灌服給藥時，將胃管仔細插入家兔食道，用針筒將懸濁液緩慢注入胃中，再用兩倍體積的純凈水將管內(nèi)殘余藥物全部灌入胃中，以確保灌服藥量的準確性。第四組（透皮組I ）200mg/kg，PZQ透皮給藥，其余步驟同第二組處理。在載玻片上放置一塊10mm10mm的蓋玻片，用解剖針沾取數(shù)滴水于蓋玻片上，再用解剖針粘取含有尾蚴的水滴，解剖鏡下計數(shù)，每個載玻片上選取自由活動且完整無損的尾蚴（220177。B、C兩組為藥物治療組，按200mg/kg PZQ的劑量給藥。3 結果與討論 PZQ的溶解度測定及其在臨床應用意義恒溫35℃震蕩24h后，5種溶劑的10個混合溶媒的PZQ溶液中有部分發(fā)生明顯的顏色變化，推測其中發(fā)生化學變化，顏色變化如表31：表31 PZQ混合溶液35℃恒溫24h后的顏色變化Table 31 The changes of the colour of different PZQ solution A：DMSO B：THF C：OA D：EGPE E：1,4dioxane A B C D EA AA淡黃色B AB淡黃色 BB淡黃色C AC淡黃色 BC深紅色 CC淡黃色D AD淡黃色 BD深紅色 CD深紅色 DD淡黃色E A E淡黃色 　 BE淡紅色 CE淡紅色 DE 淡紅色 EE淡黃色 通過混合溶媒顏色變化可知，二甲亞砜與其他四種溶液配制的PZQ混合溶液，沒有發(fā)生明顯的顏色變化，性質(zhì)穩(wěn)定。當二甲亞砜的濃度為25%，PZQ在二甲亞砜和1,4二氧六環(huán)混合溶液中的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛榷即?，存在最大?20 mg/ml，出現(xiàn)潛溶現(xiàn)象。這樣小體積、高濃度的PZQ透皮劑，皮膚容易吸收且能夠準確定量，因此從溶解度角度考慮，這兩種混合溶液可能是PZQ透皮劑的合適給藥溶媒。從圖32中發(fā)現(xiàn)，在二甲亞砜與四氫呋喃的混合溶液中，PZQ的油水分配系數(shù)大致是各單