細菌對四環(huán)素類抗生素的耐藥機制研究-展示頁
2025-08-01 23:18本頁面
【正文】 的氨基酸同源性,而它們的四環(huán)素阻抑蛋白具有37%～88%的氨基酸同源性。所有ｔｅｔ外輸泵基因都編碼膜相關(guān)蛋白可將四環(huán)素泵出胞外,降低了細胞內(nèi)藥物濃度保護了胞內(nèi)的核糖體,從而產(chǎn)生耐藥性。(Ｅｆｆｌｕｘｐｒｏｔｅｉｎ)在革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌中都有外輸泵基因,而且大部分外輸泵基因都具有四環(huán)素抗性。在細胞質(zhì)中Ｈ+和二價陽離子濃度都高于細胞外,所以細胞質(zhì)內(nèi)的四環(huán)素分子可能被螯合,形成Ｍｇ2+四環(huán)素復(fù)合物與核糖體結(jié)合。在胞外質(zhì)中四環(huán)素分子被分解釋放,并通過擴散作用穿過內(nèi)膜(細胞質(zhì)膜)的脂質(zhì)雙層最終進入細胞內(nèi)。因此,在探討四環(huán)素作用方式時需考慮到跨膜吸收和核糖體結(jié)合這兩種機制。結(jié)構(gòu)最簡單的具有抗菌活性的四環(huán)素分子是6脫氧6去甲基四環(huán)素,此結(jié)構(gòu)被認為是最小的藥效基團。而一些早期的藥物,如氯莫環(huán)素(ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ)、羅利環(huán)素、賴甲環(huán)素和金霉素在各國都已不再使用。隨著研究的不斷深入,水溶性好或口服吸收率高的新型半合成藥物如羅利環(huán)素(ｒｏｌｉｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ)和賴甲環(huán)素(ｌｙｍｅｃｙｃｌｉｎｅ)相繼問世。20世紀40年代發(fā)現(xiàn)了四環(huán)素家族的首批成員金霉素(ｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ,氯四環(huán)素)和土霉素(ｏｘｙｔｅ ｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ,氧四環(huán)素),隨后又相繼發(fā)現(xiàn)其他四環(huán)素類藥物,其中有些為天然分子,如四環(huán)素(ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ)。在20世紀50年代中期以前,主要的共生菌和病原菌都對四環(huán)素敏感,例如,1917～1954年分離到的433株不同的腸桿菌僅2%對四環(huán)素耐藥。此外,在包括美國在內(nèi)的一些國家,四環(huán)素還被大量用作生長促進劑投喂給動物。細菌對四環(huán)素類抗生素的耐藥機制：四環(huán)素類藥物為廣譜抗生素,發(fā)現(xiàn)于20世紀40年代,是通過阻止氨酰ｔＲＮＡ與核糖體結(jié)合位點(Ａ)的結(jié)合來阻止菌體蛋白合成的一類抗生素,具有廣泛的抗菌活性。在臨床中以其有效的殺菌作用及較小的副作用而被廣泛用于治療人和動物的細菌性感染。近年來,耐藥性的出現(xiàn)限制了它們的使用。而Ｌｉｍａ等的研究表明,1988～1993年間60%、鏈霉素和氯霉素耐藥。有些為半化學(xué)合成產(chǎn)品,如美他環(huán)素(ｍｅｔｈａｃｙｃｌｉｎｅ,甲烯土霉素)、多西環(huán)素(ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ)和美滿霉素(ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ,米諾環(huán)素)等。最新研制出的甘氨酰環(huán)素已完成Ⅰ期臨床試驗,目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。四環(huán)素類藥物具有抗菌活性的最重要特征是每種藥物的分子中都包括一個線性熔合的四環(huán)素核。四環(huán)素類抗生素通過阻止氨酰ｔＲＮＡ與細菌核糖體結(jié)合來抑制細菌蛋白質(zhì)合成,四環(huán)素分子必須通過一個或多個膜系統(tǒng)(革蘭氏陽性菌和陰性菌各自具有不同的膜系統(tǒng))才能與它們的靶位結(jié)合,從而達到有效的殺菌作用。 四環(huán)素穿越革蘭氏陰性腸道菌外膜是以被動轉(zhuǎn)運陽離子(可能是Ｍｇ2+)四環(huán)素復(fù)合物的形式經(jīng)ＯｍｐＦ、ＯｍｐＣ孔蛋白通道,并在道南(Ｄｏｎｎａｎ)電位作用下穿過外膜進入細胞在胞外質(zhì)中積累。四環(huán)素類藥物穿越革蘭氏陽性菌細胞質(zhì)膜的方式則是形成電中性親脂分子,是能量依賴性的,并由細胞內(nèi)外的
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