【正文】 作者還發(fā)展了相轉(zhuǎn)移催化[8687]、聚合物負(fù)載[14]的金雞納生物堿用于催化劑的回收和再利用。 結(jié)論與展望金雞納生物堿類有機(jī)催化劑具有價(jià)廉易得、無(wú)重金屬殘留、對(duì)空氣和水分穩(wěn)定、底物普適性廣、可調(diào)的電子效應(yīng)、易于修飾與負(fù)載等許多重要優(yōu)點(diǎn)[13,85]，成為合成多種具有生物活性的手性天然產(chǎn)物和藥物中間體的最有效的催化劑之一。產(chǎn)生Michael加成產(chǎn)物的過(guò)渡態(tài)中非共價(jià)鍵有機(jī)催化是通過(guò)大量氫鍵結(jié)合網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定的。金雞納生物堿衍生的硫脲、磺酰胺、方酰胺和天然金雞納生物堿類似，也起著雙活化或多活化催化作用，只是氫鍵活化能力更強(qiáng)，硫脲和方酰胺甚至具有雙氫鍵結(jié)合活化作用。圖 乙酰乙酸甲酯和N苯基馬來(lái)酰亞胺的不對(duì)稱Michael加成QM/MM過(guò)渡態(tài) 金雞納生物堿二胺衍生物的典型催化循環(huán)對(duì)于金雞納生物堿二胺衍生物，一般認(rèn)為是通過(guò)金雞納生物堿上叔胺氮使親核試劑脫質(zhì)子，仲胺或伯胺與烯酮形成亞胺或與含α氫的酮、醛等形成烯胺（也有認(rèn)為參與氫鍵結(jié)合網(wǎng)絡(luò)）。烯醇酯被質(zhì)子化奎寧氮穩(wěn)定，而苯基馬來(lái)酰亞胺被催化劑的羥基所穩(wěn)定。分子動(dòng)力學(xué)和族群分析給出最低能量的四種三元復(fù)合物，這些結(jié)構(gòu)在酮酯負(fù)離子與催化劑羥基和質(zhì)子化喹核堿的氫鍵作用的性質(zhì)方面存在差異。如圖 ，雙活化模型揭示了反應(yīng)中的兩種底物均被金雞納生物堿催化劑活化[23,32]。圖 硝基烷烴和乙烯基砜化合物的不對(duì)稱Michael反應(yīng) α,β不飽腈類化合物的Michael加成圖 氰基酯和氰基酮對(duì)2氯丙烯腈和丙烯腈的加成反應(yīng)2007年，Deng等[83]報(bào)道了使用30或32為催化劑，在環(huán)狀或非環(huán)狀的氰基酯和氰基酮對(duì)2氯丙烯腈的加成中，取得了很高的產(chǎn)率(分別94100%、9699%)、較好的非對(duì)映選擇性(分別為9:125:9:116:1dr)以及很高的對(duì)映選擇性(分別為9499%、9498%ee)；在環(huán)狀或非環(huán)狀的氰基酯和氰基酮對(duì)丙烯腈的加成中，也得到了很好的產(chǎn)率(8097%)和對(duì)映選擇性(8793%ee，圖 )。圖 金雞納生物堿衍生磺酰胺催化的β酮酯對(duì)硝基烯烴的不對(duì)稱Michael加成 α,β不飽砜類化合物的Michael加成乙烯基砜類化合物在不對(duì)稱Michael反應(yīng)中研究的較少。%時(shí)，仍然可以保持原先的對(duì)映選擇性（圖 ）。圖 5芳基1,3二氧雜環(huán)戊烷4酮對(duì)硝基烯烴的不對(duì)稱Michael加成Rawal等[80]發(fā)展了一類新的含有手性方酰胺催化中心的優(yōu)秀氫鍵供體有機(jī)催化劑。5芳基1,3二氧雜環(huán)戊烷4酮雜環(huán)化合物是一種用于有效地產(chǎn)生一系列手性砌塊的親核試劑前體。Connon課題組[78]則利用9氨基9去氧表二氫奎寧和9氨基9去氧表二氫奎尼啶衍生的脲或硫脲催化劑催化Michael加成，發(fā)現(xiàn)28 (9epiDHQT)可以催化斥電子基和吸電子基取代的芳基硝基乙烯與丙二酸二甲酯的反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)9195%，對(duì)映選擇性高達(dá)8799%的ee值，%而產(chǎn)率和對(duì)映選擇性未受影響。相同條件下，1丁基2,5二氧代吡咯烷3羧酸甲酯與芳基乙烯、雜環(huán)芳基乙烯的反應(yīng)也取得了7896%的產(chǎn)率、::1的dr值和9196%的ee值。nsted酸有機(jī)催化劑催化的親核試劑對(duì)硝基烯烴的Michael加成。rgensen等[73]報(bào)道了手性雙功能硫脲31或手性方酰胺3738催化的噁唑酮和1,3二羰基化合物等不同的碳原子親核試劑對(duì)多種α,β不飽和?；⑺狨サ牟粚?duì)稱Michael加成，以3080%的產(chǎn)率和8299%ee值的選擇性得到了一系列不同的光學(xué)活性加成產(chǎn)物(圖 )。圖 噁唑酮和1,3二羰基化合物對(duì)α,β不飽和酰基膦酸酯的不對(duì)稱Michael加成不飽和?；⑺狨ビ捎谀芡ㄟ^(guò)與催化劑氫鍵結(jié)合而被有效地活化，因此也是對(duì)映選擇性有機(jī)催化反應(yīng)中的很好的氫鍵受體。圖 28催化的合成(R)Rolipram中間體最近，Prakash等研究了以外消旋α氟α硝基(苯砜基)甲烷(FNSM)作為親核試劑對(duì)查爾酮及其衍生物的高立體選擇性的1,4加成反應(yīng)[72]。使用硝基乙烷和硝基異丙烷與查爾酮反應(yīng)，也得到3891%的產(chǎn)率和9294%的ee值。Liang的課題組[70]應(yīng)用多功能有機(jī)催化劑33催化硝基甲烷對(duì)環(huán)狀和鏈狀的α,β不飽和酮的不對(duì)稱加成，得到2598%的產(chǎn)率和7398%ee值的對(duì)映選擇性(圖 )。 mol%，而對(duì)映選擇性未見明顯降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，金雞納生物堿上僅有喹核堿部分而沒有硫脲部分是不能很好催化模型反應(yīng)的。s等[68]報(bào)道了用金雞納生物堿衍生的手性硫脲28作為雙功能有機(jī)催化劑催化硝基甲烷對(duì)查爾酮的Michael加成。這些加成產(chǎn)物作為前體，已經(jīng)被用于β氨基酸、paroxetine和奎寧的全合成中。金雞納生物堿衍生的硫脲有機(jī)催化劑催化的許多各種不同親核烯醇物種對(duì)烯酮的共軛加成反應(yīng)，在溫和反應(yīng)條件下取得良好的產(chǎn)率和高的對(duì)映選擇性[66](圖 )。在催化劑26(10 mol%)的催化下，烯酮能和不同丙二酸酯很好地進(jìn)行反應(yīng)，并且以較好的產(chǎn)率(環(huán)狀烯酮6496%，非環(huán)狀烯酮7197%)和選擇性(環(huán)狀烯酮6396%ee，非環(huán)狀烯酮8397%ee)得到加成產(chǎn)物。這些催化劑的電子效應(yīng)和空間位阻效應(yīng)容易調(diào)控，有利于發(fā)展出高度對(duì)映選擇性的Michael反應(yīng)。硫脲、磺酰胺和方酰胺基團(tuán)的酸性比醇羥基強(qiáng)的多，均可作為氫鍵供體。在以苯甲酸(20mol%)為添加劑，氯仿為溶劑，0℃的優(yōu)化條件下，取得了高達(dá)8892%ee值的對(duì)映選擇性，這種合成方法已被應(yīng)用到環(huán)拉酸鈉的合成中(圖 )。同時(shí)，Chen等[63]也研究了通過(guò)9氨基9脫氧表金雞納生物堿23催化的潛手性的α,α二氰基烯與α,β不飽和酮的串聯(lián)MichaelMichael加成反應(yīng)，以中等的產(chǎn)率(45%–81%)和高的選擇性(87%ee)得到了含四個(gè)手性立體中心的雙環(huán)產(chǎn)物。其中苯乙酮對(duì)芐烯丙二腈的反應(yīng)結(jié)果比文獻(xiàn)報(bào)道的10%ee值[62]的結(jié)果好得多。圖 1,3二芳基1,3丙二酮對(duì)硝基烯烴的Michael加成 芐烯丙二腈的Michael加成α,α二氰基烯是不對(duì)稱合成中具有多種用途的乙烯基親核試劑。圖 一些高效的金雞納生物堿9氨基衍生物圖 21催化的羰基化合物對(duì)硝基烯烴的不對(duì)稱加成反應(yīng)二酮是可以烯醇化的高效親核試劑，首例1,3二芳基1,3丙二酮對(duì)硝基烯烴的Michael加成也是使用21，得到了很高的產(chǎn)率(8197%)和對(duì)映選擇性(9099%ee，圖 )[60]。而21能夠有效催化可烯醇化的羰基化合物與硝基烯烴的不對(duì)稱syn選擇性加成反應(yīng)。 硝基烯烴的Michael加成2007年，Connon等[59]利用9氨基表金雞納生物堿衍生物催化醛酮和硝基烯烴的Michael加成反應(yīng)。圖 FBSM對(duì)α,β不飽和酮的不對(duì)稱Michael反應(yīng)Yan等[55]也使用9氨基9去氧表奎寧18為催化劑催化了溴代硝基甲烷對(duì)α,β不飽和酮的Michael加成，產(chǎn)率4999%，ee值最高可高于99%(圖 )。圖 1,3二羰基化合物和4羥基香豆素對(duì)α,β不飽和酮的不對(duì)稱Michael反應(yīng)Kim等[54]報(bào)道了雙功能有機(jī)催化劑促進(jìn)的氟代二(苯磺?；?甲烷(FBSM)對(duì)α,β不飽和酮的不對(duì)稱Michael反應(yīng)。 α,β不飽和羰基化合物的Michael加成2007年，Chen等[53]使用奎寧衍生的伯胺18作為有機(jī)催化劑，在環(huán)狀1,3二羰基化合物和4羥基香豆素對(duì)α,β不飽和酮的不對(duì)稱Michael反應(yīng)中取得了成功。金雞納生物堿C9手性中心上的羥基通過(guò)一鍋法可容易地轉(zhuǎn)化成氨基。該類催化劑可以和底物可逆地形成共價(jià)活化，如形成手性烯胺來(lái)活化親核試劑[51]或手性亞胺鹽活化親電試劑[52]。同時(shí)此方法首次被應(yīng)用于()manzacidin A的不對(duì)稱合成中。以7或8(1020mol%)為催化劑，對(duì)環(huán)狀的氰基酯和氰基酮，取得了較好的產(chǎn)率(分別7195%、7495%)和選擇性(分別為7:125:5:125:1dr，以及9199%、8598%ee)。當(dāng)使用強(qiáng)吸電子性的β烷基乙烯基三氟甲基砜，在20或50℃，二氯甲烷為溶劑，10mol%催化劑下，反應(yīng)2496h也取得了81100%的產(chǎn)率和較好的選擇性(:149:1的dr值和8199%的ee值，圖 )。以甲苯為最優(yōu)溶劑，20 mol%催化劑下，各種α芳基取代、α烯丙基取代或α甲基取代的α氰基乙酸乙酯和乙烯基苯基砜的Michael加成得到了7696%的產(chǎn)率和高的對(duì)映選擇性(8697%ee)。他們發(fā)現(xiàn)含6’羥基且9羥基與菲基成醚的PHNCPN(8)、PHNCPD(7)催化α苯基α氰基乙酸乙酯與苯基乙烯基砜的Michael加成的對(duì)映選擇性遠(yuǎn)高于含6’OMe的金雞納生物堿。這種新穎的不對(duì)稱反應(yīng)表現(xiàn)出專一的γ選擇性，得到了具有兩個(gè)相鄰手性中心的多官能團(tuán)化產(chǎn)物。圖 蒽酮對(duì)硝基烯烴的不對(duì)稱Michael加成圖 [DHQD]2PYR催化的不對(duì)稱乙烯基Michael加成反應(yīng)Chen等[47]首次報(bào)道了以高的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性進(jìn)行的有機(jī)催化的不對(duì)稱乙烯基的Michael加成反應(yīng)。反應(yīng)在5 mol%BzCPN催化劑的存在下，蒽酮對(duì)芳基、雜環(huán)芳基和正丙基硝基烯烴不對(duì)稱Michael加成的產(chǎn)率最高可達(dá)9399%，對(duì)映選擇性可達(dá)9199% ee值。圖 三取代碳親核試劑對(duì)硝基烯烴的Michael加成反應(yīng)Porco等[45]利用金雞納生物堿衍生物CPD(5)或PHNCPD(7)為催化劑，采用鄰位取代的β硝基苯乙烯為底物的立體選擇性Michael加成得到了多種骨架的化合物，其中Michael加成步取得了中等的產(chǎn)率(4185%)和很好的選擇性(::1dr，9099%ee，圖 )。通過(guò)對(duì)多種金雞納生物堿催化的丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯對(duì)硝基烯烴的加成的研究發(fā)現(xiàn)，含6羥基喹啉環(huán)的金雞納生物堿(5和6)比含6甲氧基喹啉環(huán)的金雞納生物堿具有更高的對(duì)映選擇性和更快的反應(yīng)速率。在20℃下，于THF中，在5或6的存在下，在以前研究中相對(duì)有挑戰(zhàn)性的含有烷基和雜環(huán)芳基的硝基烯烴和丙二酸二甲酯的反應(yīng)中得到高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性(8899%產(chǎn)率，9298%ee值，圖 )。丙二酸酯對(duì)硝基烯烴的對(duì)映選擇性加成是合成上重要的CC鍵形成的反應(yīng)。加入三丁基膦使部分(Z)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為(E)烯酮產(chǎn)物后產(chǎn)率達(dá)到7092%，并得到8895%的ee值（圖 ）。圖 1,3二羰基化合物對(duì)馬來(lái)酰亞胺的不對(duì)稱Michael加成2004年，J248。Bartoli等[38]用1020mol%的1或2，在60oC至室溫的二氯甲烷中，反應(yīng)2448h，得到5299%的產(chǎn)率，77:2398:，8298%的ee值。在以二氯甲烷為溶劑，10mol%催化劑下，α取代的環(huán)狀和鏈狀的β酮酯和γ酮酯可以達(dá)到97100%的產(chǎn)率，9099%的ee值，18:125:1的dr值；而在催化α芳基取代的α氰基乙酸乙酯時(shí)，%，產(chǎn)率和ee值仍然保持較高的水平(50℃，98100%的產(chǎn)率，8095%的ee值)。圖 含有6’OH的金雞納生物堿Cupreidine(5, CPD)、Cupreine(6, CPN)及其衍生物也可以作為雙功能有機(jī)催化劑，利用酚羥基和奎寧環(huán)來(lái)組織和穩(wěn)定對(duì)映選擇性的1,4加成的過(guò)渡態(tài)組裝體，并促進(jìn)Michael反應(yīng)的反應(yīng)速率和對(duì)映選擇性。 α,β不飽和羰基化合物的Michael加成α,β不飽和羰基化合物包括α,β不飽和酮、α,β不飽和醛、β,γ不飽和γ酮酯、α取代的α氰基酸酯等等。含有6’羥基喹啉環(huán)的Cuperine等金雞納生物堿容易從奎寧和奎尼啶脫去甲基而分別獲得。此類天然產(chǎn)物包括奎寧、奎尼啶、辛可寧、辛可尼啶、二氫奎寧和二氫奎尼啶等。因此，金雞納生物堿骨架化合物被公認(rèn)為現(xiàn)今最具優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的有機(jī)小分子催化劑之一，可以有效地以高立體選擇性地催化許多類型的不對(duì)稱有機(jī)反應(yīng)。圖 (1)和奎尼啶(2)，或者辛可尼啶(3)和辛可寧(4)由于它們具有多個(gè)手性中心、獨(dú)特的構(gòu)型構(gòu)象、親水性基團(tuán)和電子效應(yīng)等精細(xì)結(jié)構(gòu)特征，使得它們?cè)诓粚?duì)稱有機(jī)催化的應(yīng)用中具有廣闊的前景。金雞納生物堿類化合物含有通過(guò)C9立體中心連接起來(lái)的一個(gè)喹啉結(jié)構(gòu)和一個(gè)取代的奎寧環(huán)。經(jīng)過(guò)發(fā)展，金雞納生物堿及其衍生物已經(jīng)被認(rèn)為是不對(duì)稱Michael反應(yīng)中高效率的雙功能有機(jī)催化劑[35]。Wynberg和Helder[3133]在一些β酮酯對(duì)甲基乙烯基酮的加成反應(yīng)中使用了奎寧作為催化劑，然而反應(yīng)的對(duì)映選擇性未經(jīng)測(cè)定。近年來(lái)，有機(jī)催化的不對(duì)稱Michael加成，尤其是金雞納生物堿及其衍生物催化的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的催化效率、底物范圍和應(yīng)用都有了較大進(jìn)展[2325, 27]。 金雞納生物堿有機(jī)催化的不對(duì)稱Michael反應(yīng)Michael加成反應(yīng)是最重要的的構(gòu)建碳碳鍵的途徑之一?？梢源呋粚?duì)稱羥醛縮合反應(yīng)、不對(duì)稱Mannich反應(yīng)、不對(duì)稱DielsAlder反應(yīng)及不對(duì)稱Michael反應(yīng)等許多不同的反應(yīng)[1619]。不對(duì)稱有機(jī)小分子催化劑的研究發(fā)展已成為當(dāng)代有機(jī)化學(xué)中最有挑戰(zhàn)性和研究?jī)r(jià)值的領(lǐng)域之一[1315]。手性過(guò)渡金屬催化劑催化價(jià)格昂貴，易產(chǎn)生污染，催化劑難回收，穩(wěn)定性