【正文】 屎鏈球菌 具有緩慢反應(yīng)的 PBPs革蘭陰性菌奈瑟氏淋球菌 PBP2親和力降低、外膜蛋白缺失銅綠假單胞菌 對(duì)所有 PBPs的親和力降低大腸埃希氏菌 PBP3中的四個(gè)氨基酸被取代、親和力降低嗜血流感菌 PBP3a和 PBP3b親和力降低一些β 內(nèi)酰胺抗生素耐藥性細(xì)菌與PBPs的改變情況 具有嵌入結(jié)構(gòu)的青霉素耐藥腦膜炎雙球菌 PBP2的基因結(jié)構(gòu) 具有嵌入結(jié)構(gòu)的 7種不同國(guó)家和地區(qū)來(lái)源的青霉素耐藥腦膜炎球菌 PBP2的基因結(jié)構(gòu) 三、 β 內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的細(xì)菌對(duì) β 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制 除了上面所闡述的由 PBPs介導(dǎo)的對(duì) β內(nèi)酰胺藥物的耐藥機(jī)制外，細(xì)菌產(chǎn)生 β 內(nèi)酰胺酶是導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)這一類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的又一重要原因（可以說(shuō)是最重要的原因）。n 例如，淋病奈瑟氏菌具有三種 PBPs： PBP1和PBP2是細(xì)菌生存所必須的酶，因而這兩種酶的任一種的失活將導(dǎo)致細(xì)菌死亡；而 PBP3是一種低分子量酶，它的失活并不會(huì)引起細(xì)菌死亡。 二、由 PBPs介導(dǎo)的細(xì)菌對(duì) β 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制n 由 PBPs介導(dǎo)的 β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性是由多種因素決定的，因?yàn)檫@種藥物有多個(gè)作用靶位。由于轉(zhuǎn)肽酶的測(cè)定非常困難，因此通常用青霉素結(jié)合蛋白（ PBPs）來(lái)表征 。 n PBPs大多定位在細(xì)菌的內(nèi)膜，在細(xì)胞周質(zhì)中可以發(fā)揮它們的活性。 一、 PBPs與 β 內(nèi)酰胺酶n 與細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、維持以及肽聚糖結(jié)構(gòu)特征的調(diào)節(jié)等有關(guān)的一組酶通常即被稱之為 PBPs。已有研究表明有四種結(jié)構(gòu)類別的β 內(nèi)酰胺酶（ A、 B、 C和 D），其中三種為活性位點(diǎn)絲氨酸酶（ activesite serine enzyme），另一類（ B類）為鋅 依賴性酶（受 EDTA抑制）。 第三節(jié) 細(xì)菌對(duì) β 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制細(xì)菌對(duì) β 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制 破壞 β 內(nèi)酰胺類抗生素分子的 β 內(nèi)酰胺酶；抗生素作用靶位 PBPs親和力發(fā)生改變；以及藥物外排機(jī)制。 青霉素等 β 內(nèi)酰胺類抗生素則以它們的結(jié)構(gòu)與供體底物 (D丙氨酰 D丙氨酸 )結(jié)構(gòu)相似 (二者都有高度反應(yīng)性的 CN鍵 )而與轉(zhuǎn)肽酶起作用 ,從而干擾了正常的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)。 β 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制 各種青霉素類、頭孢菌素類和非典型的 β內(nèi)酰胺類抗生素都能抑制粘肽合成的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)而 使兩條聚糖鏈不能連接成交鏈結(jié)構(gòu) 。 Park及其同事則觀察到受抑制的葡萄球菌累積了尿核苷，推測(cè)這是由于青霉素 阻斷了細(xì)菌細(xì)胞壁合成的某一步 。耐酸菌的表面結(jié)構(gòu)三種不同細(xì)菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較 二、 β 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制 第一階段 從 Fleming觀察到青霉素抑殺革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌要比革蘭氏陰性細(xì)菌列為有效開(kāi)始，至 1945年觀察到青霉素對(duì)細(xì)菌的形態(tài)學(xué)的效應(yīng)為止，人們得出的結(jié)論是青霉素必定干擾了細(xì)菌細(xì)胞的表面結(jié)構(gòu)。 肽聚糖片的形成革蘭陽(yáng)性菌肽聚糖細(xì)胞壁的形成 革蘭陰性菌的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu) 脂多糖的構(gòu)成 耐酸菌（如銅綠假單胞菌合分支桿菌）的肽聚糖層比較薄，其外膜結(jié)構(gòu)也與革蘭陰性菌不同，由被稱之為分支酸的蠟脂組成。n 在這三種細(xì)菌的細(xì)胞壁中都具有肽聚糖組分，其由 N乙酰胞壁酸（ Nacetylmuramic acid，NAM））和 N葡萄糖胺（ Nacetylglucosamine， NAG）構(gòu)成。n 細(xì)胞壁的主要功能是：保持細(xì)胞形態(tài)，以及保護(hù)細(xì)胞免受由于環(huán)境滲透壓變化造成的細(xì)胞溶解。第五章 223。內(nèi)酰胺類抗生素及細(xì)菌耐藥性第一節(jié) β 內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu)特征第二節(jié) β 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制 一、細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)n 所有的細(xì)菌都具有環(huán)繞著細(xì)胞膜的細(xì)胞壁。傳統(tǒng)地可以把細(xì)菌分為革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和耐酸菌三種。 NAM 和 NAG緊密連接成線狀，線與線之間通過(guò)連接在 NAM 和 NAG上的內(nèi)肽橋的連接成片狀，片與片的堆積成為細(xì)胞壁的肽聚糖。這種分支酸與 aribanogalactan糖脂可以調(diào)節(jié)合阻止某些藥物或化學(xué)物質(zhì)穿過(guò)細(xì)胞壁，使細(xì)胞具有較高的抗性。 β 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制第二階段 隨著對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的分離和粘肽組成的認(rèn)識(shí)開(kāi)始，人們觀察到在青霉素的作用下，細(xì)菌細(xì)胞變成了球形，很類似受溶菌酶作用而產(chǎn)生的原生質(zhì)體，由此認(rèn)為青霉素必定 影響了細(xì)胞壁的合成。 β 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制第三階段 開(kāi)始于 1957年，人們闡明了粘肽的結(jié)構(gòu)及其生物合成，并確定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步 (轉(zhuǎn)肽反應(yīng) )。 交鏈系統(tǒng)酶促反應(yīng) DD羧肽酶DD轉(zhuǎn)肽酶內(nèi)肽酶β 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制 轉(zhuǎn)肽反應(yīng)包括兩個(gè)步驟： 首先 是轉(zhuǎn)肽酶與?；?D丙氨酰 D丙氨酸供體底物形成?；?D丙氨酰酶中間體，同時(shí)釋出 1分子 D丙氨酸； 然后 這個(gè)中間體將?；?D丙氨酰基因轉(zhuǎn)給一個(gè)帶有游離氨基酸的受體底物。 青霉素 (A)和 D丙氨酰 D丙氨酸 (B)的立體模式 β 內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制 近年來(lái)對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的細(xì)胞膜上有特殊的蛋白質(zhì)分子，能與 β 內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合， 被稱之為青霉素結(jié)合蛋白 (Penicillin Bonding Protein， PBP)， 它具有很高的轉(zhuǎn)肽酶和羥肽酶活力，是這類抗生素抑制作用的靶蛋白 。細(xì)菌對(duì) β 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制一