【正文】 能缺陷 ， bg對化膿性細(xì)菌感染非常敏感 ， 對各種病原因子也都較敏感 ， 所以要在 SPF或無菌環(huán)境中才能較好地生存 。 純合鼠(bg/bg)被毛完整 ， 但毛色變淺 ， 耳郭和尾尖色素減少 ， 出生時眼睛顏色很淡 。 ? 對鼠肝炎，巴氏桿菌、卡氏肺囊蟲極易感染，感染后易發(fā)病死亡。 性連鎖免疫缺陷小鼠 Xlinked immune deficiency mouse， XID 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠 （ Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID mice） ? 由于第 16對染色體隱性基因突變，純合突變導(dǎo)致淋巴細(xì)胞抗原受體基因 VDJ區(qū)域重排的重組酶活性異常，基因重排時斷裂無法正常連接，從而影響 B、 T細(xì)胞的正常功能分化。 純合子雌鼠 (xid/xid)和雜合子雄鼠 (xid/Y)對非胸腺依賴性 Ⅱ 型抗原沒有體液免疫反應(yīng) ， 血清中 IgM和 IgG含量較低 ，對 B細(xì)胞分裂素 (Bcell mitogens） 缺乏反應(yīng) ， 分泌 IgM和 IgG亞類的 B細(xì)胞數(shù)量減少 。 起源于 CBA/N品系 ， 又稱 CBA/N小鼠 。 第二章 免疫缺陷動物 裸小鼠的應(yīng)用： 廣泛應(yīng)用于 腫瘤學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、寄生蟲學(xué)、毒理學(xué) 等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究中 。 B細(xì)胞數(shù)量正常但功能有缺陷，合成的免疫球蛋白主要是 IgM，只有少量IgG。 BALB/cnu的胸腺 昆明小鼠的胸腺 胸腺殘留一些上皮樣細(xì)胞；外周血淋巴細(xì)胞減少。 ? 成年裸小鼠（ 6～ 8week）較普通小鼠有較高水平的 NK細(xì)胞活性，但幼鼠（ 3～ 4week）的 NK細(xì)胞活性低下。 一、免疫缺陷動物 造血干細(xì)胞 淋巴細(xì)胞系 胸腺 腔上囊 (類囊組織 ) T細(xì)胞 CK CTL B細(xì)胞 抗體 IgG IgA IgM IgD IgE 粒細(xì)胞系 巨噬細(xì)胞 AG 免疫缺陷病發(fā)生的可能環(huán)節(jié) 第二章 免疫缺陷動物 （ 1） 先天性免疫缺陷動物 ： T淋巴細(xì)胞免疫缺陷；B淋巴細(xì)胞免疫缺陷； NK細(xì)胞免疫缺陷；聯(lián)合免疫缺陷 （ 2） 獲得性免疫缺陷動物 ：黑猩猩 HIV感染；有蹄動物慢病毒感染；猴 AIDS； 貓 FeLV病毒感染；小鼠 AIDS模型 一、免疫缺陷動物 裸小鼠（ Nude Mice） ? 第 11對染色體基因突變（ 隱性突變 ） ? 無毛以及胸腺缺陷 ? 缺乏成熟 T細(xì)胞的輔助、抑制及殺傷功能，因而 細(xì)胞免疫力低下 。 因此 ， 模型實(shí)驗(yàn)結(jié)論的 正確性只是相對 的 ， 最終必須在人體身上得到驗(yàn)證 。 ； 制模方便易行 、 小動物多選用而靈長類少 五、動物模型的設(shè)計(jì)原則 第一章 人類疾病動物模型概述 ?沒有一種動物模型能完全復(fù)制人類疾病真實(shí)情況 ， 動物畢竟不是人體的縮影 。 ； 特異的 、 可靠的反映某種疾病 。 對復(fù)制動物模型的影響； 居住條件 、 飼料 、 光照 、 噪音 、 溫濕度 、 氣流速 、 氨濃度等 。 三、動物模型的 分類 （三）按 模型種類分類 第一章 人類疾病動物模型概述 自 1960年有人 復(fù)制小鼠陽虛動物模型 至今已有 30多年 ， 在此期間中醫(yī)藥動物模型迅猛發(fā)展 ， 已形成獨(dú)特的較完整的體系 ，以其獨(dú)特的理論體系 “ 辨證論治 ” ；獨(dú)特的評價標(biāo)準(zhǔn) ， 證 、 病 、癥；獨(dú)特的處置措施 ， 中藥 、 針灸 、 養(yǎng)生；獨(dú)特的觀察指標(biāo) ，舌 、 脈 、 汗 、 神 、 色；獨(dú)特的認(rèn)識特色 ， 審證求因 ， 形成中醫(yī)藥動物模型體系 ， 進(jìn)入了人類疾病動物模型的大家族 ， 成為一支不可缺少的生力軍 。 各系統(tǒng)疾病模型分為消化系統(tǒng)疾病動物模型 ，呼吸 、 心血管 、 泌尿 、 神經(jīng) 、 血液與造血 、 內(nèi)分泌 、 骨骼等系統(tǒng)的動物模型 ， 還包括按科分類 ， 如傳染病 、 婦科病 、 兒科病 、皮膚科病 、 五官科病 、 外科病 、 寄生蟲病 、 地方病 、 維生素缺乏病 、 物理損傷疾病和職業(yè)病等動物模型 。 如 發(fā)熱 、 缺氧 、 水腫 、 休克 、 彌散性血管內(nèi)凝血 、 電解質(zhì)紊亂 、 酸堿平衡失調(diào) 等 。 （ 4） 缺點(diǎn)： 動物機(jī)體基因調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜 ， 目前基因工程動物模型提供的信息還很局限 。 (gene knockout mice）：通過同源重組將外源基因定點(diǎn)整合入胚胎干細(xì)胞基因組上某一確定的位點(diǎn)，利用修飾的后的干細(xì)胞生成嵌合體，再由嵌合體生成基因敲除小鼠。 誘發(fā)性動物模型 第一章 人類疾病動物模型概述 基因工程動物模型 （ 1） 概念 指通過基因重組技術(shù) ， 改變動物的基因或基因組 ， 使動物的遺傳特性表現(xiàn)與人類疾病表現(xiàn)相似的動物模型 。 第一章 人類疾病動物模型概述 （ 2） 優(yōu)點(diǎn) ：能在短時間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型 ，實(shí)驗(yàn)條件易控制 ， 重復(fù)性好 。 （一）按 產(chǎn)生原因 分類 誘發(fā)性動物模型 （一）按 產(chǎn)生原因 分類 物理因素 ：機(jī)械損傷 、 手術(shù) 、 凍傷 、 燒傷等； 化學(xué)因素 ：化學(xué)致癌劑 、 化學(xué)毒物中毒 、 強(qiáng)酸強(qiáng)堿燒傷 、 營養(yǎng)物質(zhì)過剩 、 營養(yǎng)物質(zhì)缺乏等 。 （ 3） 缺點(diǎn) ：來源困難 ， 種類有限 ， 價格昂貴 ，飼養(yǎng)條件要求高 。 二、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究應(yīng)用動物模型的 意義 第一章 人類疾病動物模型概述 自發(fā)性動物模型； 誘發(fā)性動物模型； 基因工程動物模型； 抗疾病型動物模型； 生物醫(yī)學(xué)模型； 三、動物模型的 分類 （一）按 產(chǎn)生原因 分類 第一章 人類疾病動物模型概述 自發(fā)性動物模型 （ spontaneous animal model ） （ 1） 概念 指實(shí)驗(yàn)動物未經(jīng)任何人工處置 ， 在 自然條件下自發(fā)產(chǎn)生或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過 遺傳育種手段保留下來的動物模型 。 二、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究應(yīng)用動物模型的 意義 第一章 人類疾病動物模型概述 研究發(fā)病率低 ， 潛伏期和病程長的疾??； 遺傳病 （ 白化病 ） ； 動脈硬化 ； 肥胖 等 。常見人類疾病動物模型及研究進(jìn)展 寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心 主講教師：冉林武 Email： 電話： 18295107266 常見人類疾病動物模型及研究進(jìn)展 第一章 人類疾病動物模型概述 人類疾病動物模型 (animal model of human diseases)是指醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病表現(xiàn)的動物實(shí)驗(yàn)對象和相關(guān)材料。 一、概念 第一章 人類疾病動物模型概述 避免人體實(shí)驗(yàn)造成的危害； 應(yīng)用動物模型可研究平時不易見到的疾??； 烈性傳染病 （ SAS；狂犬?。?、 中毒病 （ CO；蛇毒等）、 放射病 等。 可嚴(yán)格控制條件 ， 克服復(fù)雜因素； 年齡 、 性別 、 飲食 、 文化經(jīng)濟(jì)等 二、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究應(yīng)用動物模型的 意義 第一章 人類疾病動物模型概述 樣品收集方便 ， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果易分析； 比較人畜共患病病原體對人與動物病變的異 同 ， 更加全面了解疾病性質(zhì) 。 （一）按 產(chǎn)生原因 分類 自發(fā)性高血壓大鼠 (突變系的遺傳病 ) (spontaneously hypertensive rat, SHR Rat) ? SHR Rat – 141/203 mmHg – Heart rate 390 ? Normal Rat – 84/121 mmHg – Heart rate 380 裸鼠 nude mouse 肥胖癥小鼠 ob/ob or obese mouse 自發(fā)性動物模型 自發(fā)性動物模型 乳腺腫瘤；肺臟腫瘤；肝臟腫瘤； 卵巢腫瘤；胃腸道腫瘤；淋巴性白血病；垂體瘤等 近交系 小鼠自發(fā)性腫瘤疾病 第一章 人類疾病動物模型概述 （ 2） 優(yōu)點(diǎn) ：完全在自然條件下發(fā)生的疾病 ， 排除了人為的因素 ， 疾病的發(fā)生 、 發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似 ， 其 應(yīng)用價值很高 。 自發(fā)性動物模型（ 腫瘤、遺傳病 ） 第一章 人類疾病動物模型概述 誘發(fā)性動物模型 （ experimental animal model） （ 1） 概念 指通過使用物理 、 化學(xué) 、 生物等致病手段 ， 人為制造的與人類疾病表現(xiàn)類似的動物模型 。 生物因素 ：細(xì)菌 、 病毒 、 寄生蟲 、 生物毒素等； 復(fù)合因素 。 （ 3） 缺點(diǎn) ：和自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面存在一定差異 。 （一）按 產(chǎn)生原因 分類 基因工程動物模型 （一）按 產(chǎn)生原因 分類 （ 2） 分類 (transgenic mice）：指用實(shí)驗(yàn)的方法將 外源基因 導(dǎo)入早期胚胎細(xì)胞，使之整合于細(xì)胞基因組中而建立的動物品系。 雄原核注射轉(zhuǎn)基因小鼠 基因敲除轉(zhuǎn)基因動物 基因工程動物模型 （一）按 產(chǎn)生原因 分類 （ 3） 優(yōu)點(diǎn)： 不但能從動物整體水平和組織器官水平上進(jìn)行研究 ， 而且還可以深入到細(xì)胞水平和分子水平 ， 為發(fā)病機(jī)制 、 藥物篩選和臨床醫(yī)學(xué)研究提供了比較理想的實(shí)驗(yàn)體系 。 第一章 人類疾病動物模型概述 疾病的基本病理過程動物模型：指各種疾病 共同性的一些病理變化 過程模型 。 三、動物模型的 分類 （二）按 系統(tǒng)范圍分類 第一章 人類疾病動物模型概述 各系統(tǒng)疾病動物模型： 指與人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的人類疾病動物模型 。 三、動物模型的 分類 （二）按 系統(tǒng)范圍分類 第一章 人類疾病動物模型概述 疾病模型 的種類包括 整體動物 、 離體器官和組織 、 細(xì)胞株和數(shù)學(xué)模型 。 三、動物模型的 分類 （四）按 中醫(yī)分類 第一章 人類疾病動物模型概述 對動物模型復(fù)制的影響； 對動物模型復(fù)制的影響 （ 野生動物 、 家養(yǎng)動物 、標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)動物 ） ； 對動物模型復(fù)制的影響； 季節(jié) 、 時間 、 試劑 、 麻醉 、 手術(shù)方法等 。 四、影響動物模型質(zhì)量的因素 第一章 人類疾病動物模型概述 可比性 ， 相似性越高越好 ； 動物自發(fā)性疾??；制作 重復(fù)性； 品種 、 品系 、 年齡 、 性別 、 體重 ， 健康狀況 ， 飼養(yǎng)環(huán)境 、 管理 、 實(shí)驗(yàn)處理要一致 。 五、動物模型的設(shè)計(jì)原則 第一章 人類疾病動物模型概述 ； 臨床應(yīng)用和疾病的可控性 ， 利于疾病研究的開展 。 模型實(shí)驗(yàn)只是一種 間接性研究 ， 只可能在一個局部或幾個方面與人類疾病相似 。 五、動物模型的設(shè)計(jì)原則 第一章 人類疾病動物模型概述 ?查找文獻(xiàn) 并咨詢動物實(shí)驗(yàn)所需動物和條件是否可行 ， 了解前人所積累的經(jīng)驗(yàn) ， 避免低水平 的 重復(fù)