【正文】 述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。 4 如為全新口服制劑，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影 響的研究 5 如為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究 13 新藥 Ⅱ 期或 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)階段的藥代動(dòng)力學(xué)研究 ? 在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括單次給藥和多次給藥 ? 新藥特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究（包括肝、腎功能受損，老年人等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響）；特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性的研究等 14 1 在健康志愿者中，對(duì)通過(guò)臨床前安全有效性評(píng)價(jià)的新藥，從絕對(duì)安全的初始劑量開(kāi)始，考察人體對(duì)該藥的耐受性。 (三 ) S5 8 I期臨床試驗(yàn) Phase I Clinical Trial 9 新藥 I期臨床試驗(yàn) 新藥人體試驗(yàn)的起始階段 10 I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容 1. 藥物耐受性試驗(yàn) Tolerance Study 2. 藥代動(dòng)力學(xué)研究 Pharmacokiic Study 11 藥物耐受性試驗(yàn) 1 藥物人體試驗(yàn)最初階段 2 健康人體內(nèi)進(jìn)行 3 確定人體對(duì)藥物的耐受情況 4 從絕對(duì)安全的初始劑量開(kāi)始 ５包括單次給藥耐受性試驗(yàn)和連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)。 5．治療開(kāi)始前應(yīng)從每名受試患者中獲得患者自愿簽署的知情同意書(shū)。 3．申辦者與主要研究者應(yīng)根據(jù)前面這些倫理原則準(zhǔn)備好設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照 (雙盲或開(kāi)放 )臨床試驗(yàn)方案。 2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)帶給受試者的利與害。 6．建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。 4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原則與方法。 2．應(yīng)充分了解和掌握國(guó)家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國(guó)際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 (ICH－ GCP)。著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察 （ Adverse Drug Reaction Surveillance ADRS） . 5 如何進(jìn)行臨床試驗(yàn) 1．新藥臨床試驗(yàn)必須有藥政管理當(dāng)局 (SFDA, State food amp。 ?IV期： 在新藥投產(chǎn)以后進(jìn)行 ， 為上市后臨床試驗(yàn)或稱為上市后藥物監(jiān)察 （ Postmarking Surveillance PMS） 。通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥的安全有效性作出確切評(píng)價(jià)。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。1 藥物臨床試驗(yàn)研究 許重遠(yuǎn) 南方醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu) 2 臨床試驗(yàn)（ Clinical trial) 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及 /或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。 3 臨床研究分期 ? I期： 新藥試驗(yàn)的起始期，包括耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、生物利用度測(cè)定。 ? II期： 對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)考察。 4 臨床研究分期 ?III期： 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，在全國(guó)或國(guó)際范圍內(nèi)進(jìn)行，目的是在較大范圍內(nèi)對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。目的是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性考察 。Drug Administration)的批件。 3．倫理道德方面的考慮。 5．制定臨床試驗(yàn)方案 (protocol)與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)。 (三 ) S3 6 新藥臨床試驗(yàn)中要求遵循執(zhí)行的倫理原則和指導(dǎo)原則： ： GCP指導(dǎo)原則 : GCP指導(dǎo)原則 － GCP指導(dǎo)原則 (西藥 )臨床研究指導(dǎo)原則 (西藥 )臨床前研究指導(dǎo)原則 (三 ) S4 7 臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則 1．赫爾辛基宣言的原則與 ICH－ GCP原則均應(yīng)遵循，以保護(hù)受試者的權(quán)益。只有當(dāng)受試者的預(yù)期利益大于可預(yù)見(jiàn)的危害，這項(xiàng)試驗(yàn)才能開(kāi)始與繼續(xù)。 4．臨床試驗(yàn)方案應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前報(bào)送倫理委員會(huì)審評(píng)批準(zhǔn)。 6．應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。 12 藥代動(dòng)力學(xué)研究 1 健康人體內(nèi)進(jìn)行 2 測(cè)定藥物在血、尿以及其他組織的濃度 ３包括單次給藥和連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。 2 對(duì)人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，為 II 期臨床試驗(yàn)提出合理的試驗(yàn)方案。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。 2．簡(jiǎn)介： 試驗(yàn)藥物中文名，國(guó)際非專(zhuān)利藥名(International Nonproprietary Name of Pharmaceutical Substances, INN)，結(jié)構(gòu)式，化學(xué)名，分子式，分子量，理化性質(zhì)，藥理作用。 3．研究目的： 在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性。 5．受試者選擇： 志愿受試者來(lái)源，入選標(biāo)準(zhǔn)，淘汰標(biāo)準(zhǔn) (根據(jù)各類(lèi)具體藥物制定 )，入選人數(shù) … 名，姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族 (可列表 )。 6．受試者簽署知情同意書(shū) 22 I期臨床試驗(yàn)方案 7．倫理委員會(huì)報(bào)批： I期臨床試驗(yàn)方案包括 (1)、(2)、 (3)三個(gè)試驗(yàn)方案，需分別報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開(kāi)始進(jìn)行試驗(yàn)。 23 I期臨床試驗(yàn)方案 9． 觀察指標(biāo)： 體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學(xué)、血生化及尿液分析等各項(xiàng)指標(biāo)均需寫(xiě)明。 11．總結(jié)報(bào)告： 規(guī)定試驗(yàn)周期，總結(jié)報(bào)告完成日期。 24 I期臨床試驗(yàn)方案 (1) 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案內(nèi)容 1－ 7， 10－ 12，見(jiàn) I期臨床試驗(yàn)方案 25 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 (續(xù) 1) 8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法： (1) 開(kāi)放試驗(yàn)或盲法試驗(yàn) 一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。 26 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 (續(xù) 2) (2) 劑量分組： 常設(shè) 5個(gè)單次給藥劑量組。由小劑量組開(kāi)始，逐組進(jìn)行單次給藥耐受性試驗(yàn)，在確定前一個(gè)劑量安全耐受的前提下，開(kāi)始下一個(gè)較大的劑量。 27 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案 (續(xù) 3) (4)最大劑量的確定： 試驗(yàn)前應(yīng)確定最大劑量組 (相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限 )。當(dāng)最大劑量尚未達(dá)到，已出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。準(zhǔn)備好試驗(yàn)流程圖與記錄表。所有檢查方法均應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)化要求。 4. 試驗(yàn)方案應(yīng)于試驗(yàn)前已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。受試者一般于試驗(yàn)后 24小時(shí)完成各次檢查后，方可離開(kāi) I期病房。實(shí)驗(yàn)室檢查血液學(xué)檢查 紅細(xì)胞 (RB C) 、血紅蛋白 ( H b ) 、紅細(xì)胞壓積 ( H t ) 、白細(xì)胞及分類(lèi) (W BC + D C) 、網(wǎng)織細(xì)胞計(jì)數(shù) ( Ret i c u l o cy t es ) 、凝血酶原時(shí)間( Pro t h ro m b i n t i m e) 、纖維蛋白原 (F i b ri n o g e n ) 、 Co o mb s ’ 試驗(yàn)( Co o ms ’ t e s t ) 、血沉 (E S R) 、血小板 (Pl at el e t ) 、 C 反應(yīng)蛋白(CR P) 。 35 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 2) (2) 受試者人數(shù)與試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的 8－ 12名健康男性青年志愿受試者， 篩選前 簽署知情同意書(shū)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，全部受試者隨機(jī)進(jìn)入 3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者，每