【正文】 研究 ,設(shè)計(jì)和選擇最安全 ,經(jīng) 濟(jì)和最合理的化學(xué)合成藥物工業(yè)生產(chǎn)途 徑的一門科學(xué) ,也是研究 ,選用適宜的中間體和確定最佳 ,高產(chǎn)的合成路線 ,工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過程 ,實(shí)現(xiàn)制藥生產(chǎn)最優(yōu)化的一門科學(xué) . 化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝 化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝研究分為實(shí)驗(yàn)室工藝研究 ,中試放大研究?jī)蓚€(gè)階段 . 第一階段是實(shí)驗(yàn)室工藝研究 (習(xí)稱小試工藝研究或小試 ),包括 :考查工藝技術(shù)條件 ,設(shè)備與材質(zhì)的要求 ,勞動(dòng)保護(hù) ,安全生產(chǎn)技術(shù) ,三廢 防治 ,綜合利用 ,以及對(duì)原輔材料消耗和成本等初步估算 .在實(shí)驗(yàn)室工藝研究中 ,要求初步了解各步化學(xué)反應(yīng)規(guī)律并不斷對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析 ,優(yōu)化 ,整理 ,最后寫出實(shí)驗(yàn)室工藝研究總結(jié) ,為中試放大研究做好技術(shù)準(zhǔn)備 . 第二階段為中試放大研究 (習(xí)稱中試放大或中試 ),是確定藥物生產(chǎn)技術(shù)的最后一個(gè)環(huán)節(jié) ,既把實(shí)驗(yàn)室研究中所確定的工藝路線和工藝條件 ,進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的考察 ,優(yōu)化 ,為生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì) ,施工安裝 ,三廢 處理和中間體監(jiān)控 ,制訂各步產(chǎn)物的質(zhì)量要求和工藝操作規(guī)程等提供數(shù)據(jù)和資料 ,并在車間試生產(chǎn)若干批號(hào)后 ,制定出生產(chǎn)工藝規(guī)程 . 藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇技術(shù) 從理論上講 ,一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑 ,它們各有特點(diǎn) .通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為 該藥物的工藝路線 .至于哪條路線更適合當(dāng)?shù)氐那闆r ,進(jìn)而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線 ,則必須通過深入細(xì)致地綜合比較和論證 ,以選擇出最為合理的合成路線 ,并制訂出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案 . 在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中 ,必須把藥物工藝路線的工業(yè)化 ,最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位 ,通過工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 ,以確定一條經(jīng)濟(jì) ,有效的生產(chǎn)工藝路線 . 藥物合成步驟 ,操作方法 ,收率 . 最佳合成路線 :是合成步驟少 ,操作簡(jiǎn)便 ,設(shè)備要求低 ,總收率較高 . 一般來說 ,藥物或有機(jī)化合物的合成方式主要有兩種 ,即直線型合成和匯聚型合成 . 若將 A,B,C,D,E和 F連結(jié)成化合物 ABCDEF,采用直線型合成 ,那么至少需要經(jīng)過下列5 步反應(yīng) . 總收率是 各步反 應(yīng)收率 的乘積 . 假設(shè)每 步反應(yīng) 收率為 90%,則總收率是()5100%=59%. 如果采用匯聚型方式合成 ,一個(gè)可能的方法是先合成單元 ABC 和 DEF,再將它們結(jié)合成 ABCDEF: 假設(shè)每步收率仍為 90%,則總收率是 ()3100%=73% 因此 ,要提高總收率 ,就要減少直線型反應(yīng) ,采用匯聚型方式 ,先單獨(dú)制成大致相等的兩個(gè)部分 ,然后再把這兩個(gè)部分連接起來 .而且在匯聚合成中 ,如果偶然損失一個(gè)批號(hào)的中 間體 ,也不至于影響整個(gè)合成過程的進(jìn)展 .總之短路線的合成可使用直線型方式 ,而長(zhǎng)路線合成則以匯聚型方式結(jié)合使用直線型方式為佳 . 單元反應(yīng)的次序安排 在同一條合成路線中 ,有時(shí)其中的某些單元反應(yīng)的先后順序可以顛倒 ,而最后都得到同樣的產(chǎn)物 .這時(shí) ,就需要研究單元反應(yīng)的次序如何安排最為有利 .安排不同 ,所得中間體就不同 ,反應(yīng)條件和要求以及收率也不同 .從收率角度看 ,應(yīng)把收率低的單元放在前頭 ,把收率高的放在后頭 .在考慮合理安排工序次序的問題時(shí) ,應(yīng)盡可能把價(jià)格較貴的原料放在最后使用 ,這樣可降低貴重原料的單耗 ,有利于降低 生產(chǎn)成本 .最佳的安排要通過實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)實(shí)踐的驗(yàn)證 . 需要注意 ,并不是所有單元反應(yīng)的合成次序都可以交換 ,有的單元元反應(yīng)經(jīng)前后交換后 ,反而較原工藝路線的情況更差 ,甚至改變了產(chǎn)品的結(jié)構(gòu) .所以要根據(jù)具體情況安排操作工序 . 最佳反應(yīng)條件選擇技術(shù) 在設(shè)計(jì)和選擇了較為合理的合成路線后 ,接下來的工作就是進(jìn)行生產(chǎn)工藝條件研究 .藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合應(yīng)用 .因此 ,工藝路線中各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的優(yōu)劣直接影響工藝路線的先進(jìn)性與可行性 . 制藥工藝要求原料價(jià)廉易得 ,反映時(shí)間短 ,操作簡(jiǎn)便 ,收率高 ,產(chǎn)品 純度高 ,三廢 污染少 ,污染物易綜合利用或無害化處理等 . 工藝路線的研究一般要經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室小試階段 ,中試放大階段 ,大生產(chǎn)階段的研究 .對(duì)每一步反應(yīng)條件進(jìn)行探索和優(yōu)化以獲得最佳反應(yīng)條件 ,同時(shí)也為制藥工程設(shè)計(jì)提供有力的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) .要獲得最佳反應(yīng)條件 ,需要研究反應(yīng)物分子的變革及過程 ,既要弄清反應(yīng)過程的內(nèi)因 ,又要搞清楚影響它們的外因 . 催化技術(shù) 在藥物合成中估計(jì)有 80%85%的化學(xué)反應(yīng)雖然能進(jìn)行 ,但反應(yīng)速度慢 ,時(shí)間長(zhǎng) ,收率低 ,無法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用 ,一旦在這些反應(yīng)中應(yīng)用催化技術(shù) ,可使反應(yīng)加速 ,反應(yīng)時(shí)間和周期縮短 ,反應(yīng)收率提高 .因此 ,催化技術(shù)的研究和應(yīng)用已經(jīng)成為化學(xué)合成領(lǐng)域里的一個(gè)重要前沿 .化學(xué)藥物的制備中常見的催化技術(shù)有酸堿催化 ,酶催化等 . 催化劑 :在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中 ,當(dāng)加入某種物質(zhì)后能改變化學(xué)反應(yīng)的速度 ,而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)并無變化 ,加入的這種物質(zhì)稱之為催化劑 .有催化劑參與的反應(yīng)稱為催化反應(yīng) .催化劑使用反應(yīng)速度加快時(shí) ,稱為正催化作用 。 水平層流的 100 級(jí)潔凈室 ,房間斷面風(fēng)速 ≥在萬級(jí)或 10 萬級(jí)環(huán)境內(nèi) ,用局部層流方式來達(dá)到百級(jí)的要求 . ⑶ 潔凈室壓力 .根據(jù)我國(guó)《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)劃》規(guī)定 ,潔凈室與鄰室的壓差應(yīng)不小于,潔凈室與室外的壓差不應(yīng)小于 走廊 ,以及具有不 同生物潔凈等級(jí)的無菌操作室 ,按無菌等級(jí)的高低依次相連 .彼此相連的房間 ,按潔凈等級(jí)應(yīng)依相差 以上壓差 ,壓差偏小 ,根本無法防止強(qiáng)風(fēng)時(shí)產(chǎn)生縫隙滲透或開關(guān)門時(shí)產(chǎn)生壓差變化 。生活用房有餐室 ,休息室 ,飲水室 ,雜物和雨具存放室以及潔凈廁所等 . 制藥車間空氣凈化 空氣潔凈度 :是指環(huán)境中空氣含塵 (微粒 )量多少的程序 ,含塵濃度高則潔凈度低 ,含塵濃度低則潔凈度高 . 車間環(huán)境參數(shù) : ⑴ 室內(nèi)溫濕度 .我國(guó) GMP要求 ,潔凈區(qū)一般控制溫度為 2224℃, 相對(duì)濕度為 45%60%,吸濕性強(qiáng)的無菌藥物的生產(chǎn)和分裝采用局部低濕工作臺(tái) 。 7,全廠性管理設(shè)施和生活設(shè)施 (廠部辦公樓 ,中心化驗(yàn)室 ,藥物研究所 ,計(jì)量站 ,動(dòng)物房 ,食堂 ,醫(yī)院等 ) 8,運(yùn)輸 ,道路設(shè)施 (車庫(kù) ,道路等 ). 規(guī)劃設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)把上述管理系統(tǒng)和生產(chǎn)功能劃分為行政區(qū) ,生活區(qū) ,生產(chǎn)區(qū) ,輔助區(qū)進(jìn)行布置 .要從整體上把握這四個(gè)區(qū)的功能 ,分區(qū)布置合理 ,四個(gè)區(qū)域既不相互影響 ,人流 ,物流分開 ,又要保證相互便于聯(lián)系 ,服務(wù)以及生產(chǎn)管理 . A,下風(fēng)原則 .潔凈區(qū) ,辦公區(qū) ,生活區(qū)應(yīng)放置于該地區(qū)主風(fēng)向的上風(fēng)處 ,產(chǎn)生有害氣體 ,粉塵的生產(chǎn)區(qū) ,輔助生產(chǎn)區(qū)應(yīng)置于下風(fēng)處 . B,方便輸送 ,有利生產(chǎn)的原則 . C,物流管線 ,輸變電線路 ,通訊線路等統(tǒng)籌規(guī)劃原則 . D,因地制宜 ,結(jié)合廠區(qū)地形 ,地貌 ,并節(jié)約用地的原則 . E,考慮工廠的發(fā)展 ,使近期建設(shè)與遠(yuǎn)期發(fā)展相結(jié)合的原則 . 整體布局的原則 F,人 ,物流分流原則 .工廠的人 ,物流進(jìn)入或離開廠區(qū) ,或自一個(gè)區(qū) (車間 )到達(dá)另一區(qū)(車間 ),在人 ,物流非常集中 (如上 ,下班 )時(shí)會(huì)給途經(jīng)的生產(chǎn)車間造成干擾 ,因此潔凈生產(chǎn)車間區(qū)在全廠總圖中應(yīng)放在最上風(fēng)與最少人 ,物流的地方 . v 潔凈廠房 潔凈廠房是對(duì)空氣潔凈度有一定要求的廠房 . 潔凈廠 房和其他工業(yè)廠房的顯著區(qū)別在于潔凈廠房是有一定潔凈度要求的車間 .它除了具有一般工業(yè)廠房的建筑特點(diǎn)外 ,還必須滿足潔凈廠房的要求 .制藥業(yè)與其它行業(yè)潔凈廠房的區(qū)別在于 ,醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房是以微粒和微生物兩者為控制對(duì)象 ,而電子 ,航天 ,精密機(jī)械等行業(yè)潔凈廠房只控制微粒 . 潔凈廠房可以分為潔凈生產(chǎn)區(qū) ,潔凈輔助區(qū)和潔凈動(dòng)力區(qū)三個(gè)部分 . 潔凈生產(chǎn)區(qū) :是潔凈廠房的核心部分 ,產(chǎn)區(qū)內(nèi)布置有各級(jí)別潔凈室 ,通常認(rèn)為經(jīng)過吹 淋室或氣閘室后便進(jìn)入了潔凈生產(chǎn)區(qū) . 潔凈動(dòng)力區(qū) :包括凈化空調(diào)機(jī)房 ,純水站 ,氣體凈化站 ,變電站和真空吸塵泵房等 . 潔凈輔助區(qū) :包括人凈 ,物凈和生活用房及管道技術(shù)夾層 .其中人凈有洗潄間 ,更換衣鞋及吹淋室 。 5,公用工程 (水塔 ,冷卻塔 ,泵房 ,消防設(shè)施等 )。 3,倉(cāng)庫(kù) (原料 ,輔料 ,包裝材料 ,成品庫(kù)等 )。負(fù)責(zé)國(guó)際藥品貿(mào)易中藥品 GMP 認(rèn)證