【正文】 應(yīng)，而不含被測(cè)成份的陰性對(duì)照呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。 ? ：系數(shù)是結(jié)合三個(gè) ：①一般藥品在常用劑量的 ，就不顯現(xiàn)藥理活性；②清潔工作效果，即清潔殘留物帶入下一產(chǎn)品常用劑量內(nèi)的可能性設(shè)置為上一產(chǎn)品劑量的；③在前面基礎(chǔ)上再增加的安全系數(shù) ，綜合為 。 ? LDSDB,max： B產(chǎn)品最大日劑量。 千分之一限度計(jì)算 ? 從產(chǎn)品 A（要除去的產(chǎn)品）變更為產(chǎn)品 B（將要生產(chǎn)的產(chǎn)品） ? R（ mg/cm2） = ? MTDA， min =每次最少給藥數(shù)有效成分含量每日最少給藥次數(shù) ? LDSDB,max=每次給藥數(shù)單位包裝質(zhì)量每日最高給藥次數(shù)。 ? 應(yīng)該作為清潔驗(yàn)證的第一限度。 ? 二、清洗規(guī)程的開發(fā) 清潔規(guī)程是否全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確并經(jīng)批準(zhǔn) ? 是否定期的清潔規(guī)程進(jìn)行回顧 ? 設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證 ? 分析設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證 ? 檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證 計(jì)算接受限度的影響因素 影響因素 最小治療劑量 溶解度 批量 最大日劑量 接觸產(chǎn)品的面積 難清洗的位置 取樣面積 回收率 清洗前產(chǎn)品 清洗后產(chǎn)品 設(shè)備 取樣方法 清洗劑 目標(biāo)化合物的選擇 ? 一般藥品都是有活性成分和輔料成分組成，對(duì)于接觸多個(gè)產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是需要清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中沒有必要對(duì)所有的殘留物制定標(biāo)準(zhǔn)一一檢測(cè)，因?yàn)椴磺袑?shí)際也沒有必要，在一定意義上，清潔過程是一個(gè)溶解過程，因此通常的做法是各組分中最難清潔（溶解）物質(zhì)，作為參照物，通常相對(duì)于輔料，活性成分更顯重要，將直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量和療效 產(chǎn)品名稱 毒性 溶解性 已知的清潔問題 顏色香味與味道 產(chǎn)量 A 10ug/cm2 易溶 無 無 10% B 40ug/cm2 溶解 無 無 20% C 50ug/cm2 溶解 無 無 50% D 50ug/cm2 微溶 有 有 20% 限度和可接受標(biāo)準(zhǔn) ? ? 每個(gè)清洗驗(yàn)證方案中都必須包括目測(cè)接受限度 ? 在每次清洗后都必須檢查并記錄。 特別針對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量方面的影響，對(duì)驗(yàn)證項(xiàng)目提供 GMP和法規(guī)的支持。 在新產(chǎn)品引入時(shí)負(fù)責(zé)評(píng)估其對(duì)于清潔驗(yàn)證的影響。 職責(zé) 項(xiàng)目經(jīng)理 系統(tǒng)負(fù)責(zé)人 用戶 實(shí)驗(yàn)室人員 技術(shù)支持 人員 驗(yàn)證人員 確保與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準(zhǔn)、分析方法的驗(yàn)證、目 標(biāo)活性成分的計(jì)算和選擇以及清潔規(guī)程的實(shí)施過程全部按計(jì)劃進(jìn)行。 微生物取樣與化學(xué) 取樣應(yīng)不能在同一 個(gè)區(qū)域進(jìn)行 應(yīng)在方案 中體現(xiàn) 清潔驗(yàn)證 ? 清潔驗(yàn)證的定義 ? 職責(zé) ? 清潔驗(yàn)證和清潔確認(rèn) ? 清潔驗(yàn)證的前提要求 ? 清潔驗(yàn)證的評(píng)估 ? 目標(biāo)化合物的選擇 ? 接受標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算 ? 取樣點(diǎn)的確認(rèn) ? 變更和驗(yàn)證狀態(tài)的回顧 定義 ? 清潔驗(yàn)證是用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對(duì)設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。 擦拭 淋洗 模 擬 法 取樣 人員 經(jīng)培 訓(xùn)， 清潔 操作 人員 與取 樣人 員不 能為 同一 人 取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn) 取樣點(diǎn) 通常不可能擦拭設(shè)備的 全部表面，因此應(yīng)該選 擇設(shè)備的最難清潔部位 作為取樣點(diǎn)，這些區(qū)域 代表清潔難度和殘留水 平方面代表著清潔規(guī)程 最大程度的挑戰(zhàn)。法規(guī)部門強(qiáng)烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均 勻的遺留在整個(gè)設(shè)備表面。 缺點(diǎn) ：溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而 有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設(shè)備表面時(shí)， 不能反映設(shè)備真實(shí)的清潔狀況。 缺點(diǎn) ：很多情況下必須拆卸設(shè)備才能接觸到取樣部位，對(duì)取樣工 具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復(fù)雜。 取 樣 方 法 優(yōu)點(diǎn) ：能對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察最難清潔部位評(píng)價(jià) 整套設(shè)備的清潔狀況。 ? 淋洗法的樣品可以直接檢測(cè)，也可以稀釋后檢測(cè)，但是無論是直接檢測(cè)還是稀釋檢測(cè)，如果外觀檢測(cè)有異物或色差，則可直接判斷不合格。 ? 用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率與 RSD ? 下面是棉簽擦拭取樣的方法： 第一步 第二步 淋洗液取樣方法驗(yàn)證 ? 通常淋洗液取樣方法不做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量的分析物回收率，回收率通常應(yīng)不低于 95%。 ? 其溶液應(yīng)盡量涂抹在 10*10cm的區(qū)域表面。 ? 在鋼板上畫出 10*10cm的區(qū)域。 ? 棉簽取樣方法驗(yàn)證： ? 取樣過程需要經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性，通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般不低于 70%， RSD不大于 20%。 ? ，通常要求 L/D小于 ? ? ? 、可靠和反復(fù)的清潔要求湍流。 層流、湍流 流速 清 潔 速 率 層流 湍流 20度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度 管子直徑（英寸） 速度（米秒） 流速（升分） 備注：通常對(duì)于盲管或垂直管路，為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍 流所需要的流速 底部出口的大?。ㄓ⒋纾? 容器排水速率估算（ LM） 防止容器底部積水 噴淋球覆蓋率的檢查 ? 核黃素覆蓋測(cè)試檢查法： ? ? ? CIP ? ? ? ：無核黃素殘留，在黑光燈照射下無銀光 管道盲管 為有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng) 中的分叉口和交接口的 L/D小于 儀表 閥門 L D 制定清潔規(guī)程 ? 制定 SOP的清潔驗(yàn)證的先決條件 ? 通常參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每臺(tái)設(shè)備的清洗方法，并保證具有良好的重現(xiàn)性。 清潔方法的開發(fā)設(shè)計(jì) ? 清潔方法的分類和特點(diǎn)： ? 手工清潔 ? 在線清潔 ? 在線清潔的特點(diǎn)： 、容器、管道能夠自動(dòng)清洗。 ? 。其中必須包括各部件的清洗過程 ? ? ，批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)、再驗(yàn)證時(shí)間。 ? ，在清潔驗(yàn)證中，可以例外的采用物理化學(xué)特性相似的無毒無害的物質(zhì)來模擬。 歐盟 GMP的要求 ? ，可從相似產(chǎn)品及工藝選擇一個(gè) 具有代表性的產(chǎn)品 和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證， ? ，通常采用連續(xù) 3個(gè)批次 ，并且檢驗(yàn)合格。