【正文】 定量測定。4。由于大多數(shù)藥物是芳香族的或含有雙鍵的，因此在紫外區(qū)都有吸收。目前應用最多是紫外、高效液相色譜法、熒光分析法，此外在穩(wěn)定性測定中還經(jīng)常用到薄層色譜法。 20）測定時選擇已知 lgP的化合物，測定它們的 Rf值，求得 lgK；然后再測定藥物在該系統(tǒng)的 Rf值代入 (14173。（ 14173。（ 4）薄層層析和紙層析法測定分配系數(shù) 這樣測得未知分配系數(shù)藥物的 lgK值，即可求出該藥物的分配系數(shù) P。216。18)式中， tr—— 藥物保留時間； t0—— 死時間。(14173。HPLC法測定藥物分配系數(shù) P是根據(jù)藥物分配系數(shù)的對數(shù) lgP與藥物在 HPLC中的容量因子的對數(shù) lgK成直線關系。 為減小測定較高脂溶性藥物 P值的誤差，可以改變油相與水相用量的比例從 1:1降至 1:4或 1:9，從而提高藥物在水相中溶解量。設水相中原來的藥物濃度為 C，則分配系數(shù)用下式計算：靜置 5分鐘后，兩相分層，分離出水相。 (J/cm3)1/2，整個膜 δ＝177。 如果藥物在兩相分配不是同一狀態(tài)，存在締合或解離時，則仍存在平衡關系，所以實際測得的分配系數(shù)為表觀分配系數(shù)。分配系數(shù) P值越大則脂溶性越強。coefficients)，一般表示為 P： 所以： 藥物的分配系數(shù) （二）藥物的分配系數(shù) 從分子水平揭示多晶型結構差異與療效的關系，藥物多晶型的研究，是六十年代以來蓬勃興起的領域，大部分文獻的報道尚處于實踐應用階段，尚未形成系統(tǒng)理論，可以期待，隨著現(xiàn)代技術的飛躍發(fā)展，人們對藥物本質與其特性的了解也將更加深入，從而在掌握藥物結構內在規(guī)律的基礎上，能動地去改造藥物，使之更加適合臨床用藥的要求。Ⅱ 型 Ⅰ 型 磺胺噻唑 藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。 膽固醇在 150W 紫外燈下照射 5天，變成 2,5173。如無定型青霉素 G鉀比結晶型的穩(wěn)定性差得多；維生素 B例如醋丁酰心得安有 3種多晶型， Ⅲ 型較 Ⅰ 、 Ⅱ 型易受濕度、溫度的影響，吸濕后經(jīng)過溶解、析出而轉型，故為亞穩(wěn)定型，在一般條件下保存，以 Ⅰ 型最為穩(wěn)定。甲氧嘧啶多晶型 II，在混懸液中可轉變成生物利用度差的水中穩(wěn)定型 Ⅲ ，這樣不僅破壞了混懸劑的劑型穩(wěn)定性，同時也降低了藥物的藥效。例如生物利用度好的磺胺 173。① 多晶型現(xiàn)象影響劑型的物理穩(wěn)定性 我國生產的無味氯霉素原料、片劑、膠囊劑均屬Ａ晶型，而 A型為無效晶型，僅混懸劑在制劑過程中轉變成 B型為有效晶型。固體制劑藥物的生物有效性研究中，原料藥物的多晶型是首先考慮的因素。 B型在水中的溶解速率比 A型快許多，且易被腸中酯酶水解，血藥濃度幾乎為 A型的 7倍。 3種晶型及 1種無定型物， A型是穩(wěn)定型， B、 C型是亞穩(wěn)定型。 5173。將多晶型 Ⅱ 、 Ⅲ 分別于 20% 阿拉伯膠漿及單糖漿混合液中制成 4% 的混懸液，人口服后，從血藥濃度曲線，生物活性大的 Ⅱ 型吸收速率，均相當于水中穩(wěn)定型Ⅲ 的 。5173。藥物的多晶型不同，其生物利用度不同，因而在體內呈現(xiàn)不同的生物利用度。 、藥效研究的意義 （ 1）多晶型現(xiàn)象與藥物的生物利用度 例如晶癖對混懸型注射液的通針性有很大影響，針狀結晶混懸液難通過注射針頭，所以混懸型注射液一定要避免使用針狀結晶作原料。② 晶癖對制劑質量及臨床藥效的影響 晶癖僅是由于結晶表面形狀變化，使表面間產生差異，改變藥物的溶解速率，所以不如多晶所引起的效應大。由于各面的發(fā)展不均衡，甚至其結晶面數(shù)也相互不同，所以屬于同一晶系的結晶外觀卻呈現(xiàn)不同的形狀，而多晶型則是由于結晶構造中分子排列不同而產生的。晶癖的產生是生長著的結晶，由于外界的影響使分子不能均勻地到達不同的結晶面，而產生了不同的外形，故與前述的多晶型有本質的不同。 ③ 溶劑化物與劑型的物理、化學穩(wěn)定性 當無水物在混懸液中轉變成水化物時，一般混懸液的物理穩(wěn)定性即遭破壞?？诜?250mg氨芐青霉素平均血清濃度 H2SO4中溶解速度曲線圖 1413 12例如：琥磺噻唑的戊醇化物溶解速率為最大，無水物的溶解速率居中，水化物的溶解速率最小，如下頁圖。Shefter有機溶劑化物 無水物 水化物。前已述及，藥物的溶解速率 :① 溶劑化物與藥物的溶解速率 溶劑化物 (水化物 )在藥劑學上有重要意義，因為固體藥物在混懸液中的相變化，不外乎多晶型物間的轉變和產生溶劑化物 (水合物 )。為了區(qū)分溶劑化物與多晶型物，可將樣品混懸于與溶劑化物不相混溶的液體中，蓋上蓋玻片，加熱，在顯微鏡下觀察，如為溶劑化物將產生液滴和一脫去溶劑的結晶；如為多晶型物時，可能有晶型轉變產生，而無液滴產生，直至結晶最后融化。研究藥物的晶型改變時，對藥物的溶劑化物常以 “假多晶型 (Pseudo 因此，藥物的制劑工藝也就影響藥物的晶型，如甲基氫化潑尼松、巴比妥等懸濁液于貯存過程中將產生晶型轉變現(xiàn)象。216。呈長纖維狀，檢驗未經(jīng)粉碎與經(jīng)球磨粉碎的產品，發(fā)現(xiàn)至少有 2種多晶型物存在，剛粉碎過的藥物可顯著地有變回原來晶型的趨勢。例如類型因冷卻溫度而異。（（ 2）多晶型轉變的條件）多晶型轉變的條件 ① 干熱：藥物經(jīng)干燥或滅菌等工藝條件進行干熱處理時，要觀察該溫度范圍內有無晶型轉變產生。（ 1）多晶型轉變的種類 Nabilone具有三種晶型，其中兩種晶型無效，三種晶型的固態(tài)13CNMR有明顯差別。 電子顯微鏡的分辨率可達 197。在一般情況下，光線進入晶體后，原來是在不同方向上振動的波組成的光線，分解成為兩個振動面互相垂直的偏振光線，如果將上述光線之一加以消滅，加入偏振器后就可得到僅在一個平面內振動的偏振光。偏光顯微鏡法：偏光顯微鏡與一般顯微鏡差別主要是裝有兩個偏振器，其結構示意圖如圖 14173。熱顯微鏡自六十年代以來廣泛應用，能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結晶等熱力學動態(tài)過程，是簡便有用的工具。 用衍射儀法測定衍射數(shù)據(jù)時，制樣時需注意粉末細度 (約數(shù)微米 )，研磨過篩時特別要注意樣品是否有改變，此法準確度高，分辨能力強，操作快速、方便，可以測定某一個或幾個衍射強度。；可用于測定藥物晶型結構，可測出多種晶體參數(shù)（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等）；可用于不同晶型的比較。X線衍射法是研究藥物多晶型的主要手段，它有 X線粉末衍射和 X線單晶衍射兩種，其中 X線粉末衍射法是研究藥物多晶型的最常用和最有效的方法（粉末法研究的對象不是單晶體，而是許多取向隨機的小晶體的總和）。 ④ X射線衍射法 216。q紅外光譜法 需注意的問題 1： 多晶型的紅外光譜測定時，一般采用 石蠟糊法(Nujol法 )，避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。1()處有一顯著吸收峰，但 B型、 C型和無定型的紅外圖譜間沒有區(qū)別。q如無味氯霉素的 A型在 843cm173。 無味氯霉素的無味氯霉素的 DSC曲線曲線（存在一個吸熱峰，測得熔點為 ℃ ）無味氯霉素有兩種多晶型，在 DSC曲線中可見二個吸熱峰。圖 145 DSC曲線測定設備示意圖 圖 146 撲熱息痛的 DSC曲線 上述這種維持平衡的能量差，相當于試樣發(fā)生變化時所吸收或釋放的能量，以能量變化 dQ/dt對溫度繪圖即可以得到 DSC曲線，如圖 14173。當樣品發(fā)生吸熱變化時，必須補充更多的能量才能使樣品溫度仍然與參比物相同；反之，當樣品發(fā)生放熱反應時，供應的能量必須比參比物為少，方能使樣品溫度與參比物相同。Calorimetry,簡稱 DSC)是六十年代初期發(fā)展起來的一種熱分析方法。差示掃描量熱法 (Differential樂疾寧 DTA曲線溫差 ?T v國外已有的將差熱分析儀與氣相色譜儀聯(lián)用，可提供樣品屬多晶或假多晶、溶劑組分、相變過程及條件等信息，也可提供熔解熱、轉化熱等熱力學參數(shù)。4DTA曲線測定設備示意圖曲線測定設備示意圖v如圖在藥物樂疾寧的晶型檢測中，市售藥物具有兩個吸熱峰（ I、 II型的混合物） ,而經(jīng)處理后 （如： 熔化物冷卻后所得結晶再測定） ,只有一個吸熱峰（ II型）。3）熔點后： ?T=T參 =0熔點時 ： ?T=T樣 173。T參 作為縱坐標，以溫度為橫坐標，記錄得到的熱譜圖（差熱分析圖譜，即 DTA曲線）。T樣 173。與 DSC法相比，在多晶型研究中 DTA（差熱分析）更多用于定性的研究。例如：吡二丙胺兩種晶型的 差熱分析（ DTA曲線）曲線） 如圖所示（晶型不同吸熱峰位不同），其中Ｉ型熔點是 86℃ ，II型熔點是 97℃ 。吡二丙胺兩種晶型的 DTA曲線 Ｉ型熔點是 86℃II型熔點是 97℃216。如：磺胺噻唑具有兩種晶型， II型的熔點為 175℃ ，在加熱過程中 II型轉變成 I型， I型熔點為 200℃ 。如果相差 25~50℃ ，一般低熔點的晶型很難結晶析出來，一旦結晶出來也會很快轉變成高熔點型（即兩者熔點越接近，不穩(wěn)定的晶型越不易得到）。如果熔點相差不到 1℃ ，則兩種晶型在結晶過程中可以同時析出，兩者的相對穩(wěn)定性也較難判別。根據(jù)兩種晶型熔點差距的大小，可以相對地估計出它們之間的穩(wěn)定性關系：Brandstatter測定并匯編了 96種具有多晶型的巴比妥類、磺胺類、甾體類藥物的數(shù)百個熔點216。216。熔點的不同或差異已成為判別一種藥物是否存在多晶型的依據(jù)之一。 ① 熔點測定法 216。 晶型改變后會引起密度、晶體結構、分子間的振動能、光學性質、熱函 (焓 )、吉布斯自由能、溶解度、熔點等改變。確定藥物的多晶型實驗方法較多，有 X射線單晶體結構分析、 X射線粉末衍射、紅外光譜、差熱分析、差動掃描熱量法 (DSC)、核磁共振法、偏光顯微鏡、電子顯微鏡等。（ 2）確定多晶型的方法 調節(jié)結晶速率等；熔化、冷凍、自發(fā)蒸發(fā)等。 40種甾體激素中約 50% 有多晶型，但約 50%是假多晶型，如：雌二醇 (Estradiol)可與 30種溶劑生成溶劑加成物； 氨芐青霉素有無水晶型與三水合物； 頭孢來星 藥物在結晶時，溶劑分子以化學計算比例結合在晶格中而構成分子復合物，稱為溶劑加成物（溶劑化物），亦稱為假多晶型 —— 若結合的溶劑分子是水，則稱為水合物。morphinone)有兩種晶型， 從乙醇等極性溶劑中結晶為 I型，黃色晶體 ； 而從苯等非極性溶劑中結晶者為無色結晶 。羥基嗎啡酮 (14173。（ 3）色多晶型 (Color Polymorphism) 晶型不同光學性質亦不同，從而產生了不同的顏色，這種現(xiàn)象稱為色多晶型。構型型多晶型是 原子在分子中的位置不同而造成的。 例如：氯苯亞甲基氯苯胺具有兩種晶型： I型為三斜晶系，穩(wěn)定； II型為斜方晶系；屬于構象不同的多晶型。多晶型的分類： （ 1） 構象型多晶型 縱觀上述 10個方面，多數(shù)已有專門章節(jié)介紹，故不再重復講述。 （九）藥用表面活性劑的性質藥用表面活性劑的 CMC值、 HLB值、 Krafft點及兩性表面活性劑的等電點等，是制劑輔料選擇的重要依據(jù)。 （七）藥物的穩(wěn)定性 藥物的穩(wěn)定性包括原料藥和制劑的穩(wěn)定性兩方面，是確定處方組成、制備工藝條件、貯存條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。（五）藥物的分配平衡 藥物的分配系數(shù)的數(shù)據(jù)是考慮藥物在體內分布、透皮給藥、制劑輔料選擇的重要參數(shù)。 （三）藥物的溶解性 藥物的溶解性關系到注射液溶劑的選擇、 固體 藥物的溶出、釋放與吸收等問題。固體藥物的粉體學性質 173。（二）固體藥物的粉體學性質藥物制劑處方前的物理化學性質研究包括以下內容： 二、藥物的物理化學性質測定 （ 6）藥學學報 DrugDesign，在右下框中即出現(xiàn)其內容。Rational ③ 單擊紅封面的 1998期。andofBooks項，進入藥學期刊書籍頁面。Pharmacy主頁中的 Journals ①單擊 VirtualLibrary提供了 50種藥學電子期刊。（ 2）期刊 DB，進入藥物數(shù)據(jù)庫。InformationPharmaInfoNet，進入PharmaInfoNe主頁面。Inf