【正文】 ，亦可隱匿起病。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時(shí)，稱為肝纖維化。隨著竇狀隙內(nèi)膠原蛋白的不斷沉積，內(nèi)皮細(xì)胞窗孔明顯減少，使肝竇逐漸演變?yōu)槊?xì)血管，導(dǎo)致血液與肝細(xì)胞間物質(zhì)交換障礙。正常肝組織間質(zhì)的膠原(I和Ⅲ型)主要分布在門管區(qū)和中央靜脈周圍。血吸蟲性肝硬化的多見。④不完全分隔性肝硬化也叫再生結(jié)節(jié)不明顯性。壞死后肝硬化多見。②大結(jié)節(jié)性肝硬化結(jié)節(jié)大小不均，直徑大于3mm，大者可達(dá)5cm。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞表面的粘附分子特異性結(jié)合的配體，或由于這些器官能夠釋放吸引癌細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)，病理變化及臨床表現(xiàn)①小結(jié)節(jié)性肝硬化其特征是結(jié)節(jié)大小相仿，直徑小于3mm，不超過1cm，纖維間隔較窄，均勻。轉(zhuǎn)移的發(fā)生并不是隨機(jī)的，而是具有明顯的器官傾向性。　?。?）血行播散。癌細(xì)胞穿過基底膜后重復(fù)上述步驟溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動(dòng)。在癌細(xì)胞和基底膜緊密接觸4～8小時(shí)后，細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和膠原纖維可被癌細(xì)胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損?！　?）瘤細(xì)胞與基底膜緊密附著。（l）局部浸潤。 　　隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的發(fā)展，結(jié)腸癌的各種分子事件的認(rèn)識(shí)亦逐日深入，如在wnt/βcaterin及TGFβ超家族信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面有較多研究。Erisman等還證明在有APC基因雜合性丟失的病例中有半數(shù)伴有cmyc的表達(dá)增高，而無cmyc表達(dá)增高的病例中無一例有APC基因的雜合性丟失。在散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的hMLH1甲基化異常，從這種腫瘤所建立的細(xì)胞系去甲基化后可使hMLH1的表達(dá)恢復(fù)，提示這種甲基化紊亂可能是結(jié)腸腫瘤形成的原因而并非其后果。結(jié)腸癌腫瘤基因組有異常甲基化現(xiàn)象，已有報(bào)道在多個(gè)基因座位因其促進(jìn)子中發(fā)生了異常甲基化而導(dǎo)致基因的沉默(silencing)。 　?、僬{(diào)控區(qū)異常甲基化與基因沉默：在基因的基因組調(diào)控區(qū)5’端存在有CpG島，即CpG小聚集區(qū)。這些問題的解決可幫助我們更清楚地認(rèn)識(shí)HNPCC的發(fā)生和發(fā)展，從而通過對(duì)某些基因的檢測(cè)來幫助亞臨床診斷和早期診斷，盡早給予干預(yù)和治療，以降低HNPCC的發(fā)病率、提高生存率。有報(bào)道認(rèn)為：在結(jié)腸癌患者中，錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷導(dǎo)致的遺傳不穩(wěn)定性，使大腸上皮細(xì)胞對(duì)TGF介導(dǎo)的生長抑制機(jī)制失去反應(yīng)，從而促使了腫瘤的形成。根據(jù)Vogelstein的結(jié)腸癌模式，腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因參與、多階段的過程，包括許多抑癌基因的失活和癌基因的激活。不論(CA)n、(CAG)n是原因還是結(jié)果，它的出現(xiàn)與存在，均顯示其易感特征。Ⅱ綜合征，除具有HSCC的特征外，還表現(xiàn)為結(jié)直腸外的惡性腫瘤的高發(fā)生率，最多見的是子宮內(nèi)膜癌，其他還有胃、小腸、卵巢、膽道系統(tǒng)的腺癌和泌尿系統(tǒng)的移行細(xì)胞癌。在臨床上兩代人中至少有3人發(fā)生結(jié)腸癌，其中至少有1人發(fā)生于50歲以前，這類患者發(fā)病年齡較一般的結(jié)腸癌早，70%的腫瘤位于近端結(jié)腸。 　?、圻z傳不穩(wěn)定性與結(jié)腸癌的易感性：HNPCC是一種常見的常染色體顯性遺傳性疾病。repairerror，RER)，即基因組DNA中單個(gè)或2～6個(gè)核苷酸組成的重復(fù)序列的長度發(fā)生了改變，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HNPCC患者的結(jié)腸癌中RER陽性率高達(dá)86%～100%，其結(jié)腸外惡性腫瘤中RER陽性率為100%，而一般散發(fā)性結(jié)腸癌的陽性率僅12%～16%，兩者具有顯著性差異。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)HNPCC患者中存在著遺傳不穩(wěn)定性(genetic近年來已先后發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與HNPCC有關(guān)，從該類家系可分離出hMLH1，hMSH2，hPMS1，hPMS2，hMSH3和GTBP/hMSH6基因，與大腸桿菌及酵母中的DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的基因比較列舉(表2)。colon 　　②DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)缺陷：根據(jù)遺傳流行病學(xué)研究，結(jié)腸癌存在家族集聚現(xiàn)象，除FAP及GS外，遺傳性非息肉病結(jié)腸癌(hereditaryMCC突變僅在散發(fā)型結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)，突變約15%。 　?、俳Y(jié)腸癌抑癌基因的缺失或突變：抑癌基因突變，相應(yīng)的細(xì)胞生長脫離調(diào)節(jié)，以致發(fā)生癌性生長，在結(jié)腸癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失，極易受致癌物的打擊，形成一組易感人群，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner綜合征(GS)家系成員，均為潛在的結(jié)腸癌易感者。 　?、苣[瘤細(xì)胞脫落后直接接種于腔隙表面，其分子變化為：結(jié)腸癌細(xì)胞分泌一類配體，與轉(zhuǎn)移涉及的上皮間隙的內(nèi)襯細(xì)胞的受體結(jié)合，從而形成種植，配體包括癌細(xì)胞抗原、黏液或血型抗原。 　?、勖撾x基底膜與基質(zhì)，癌細(xì)胞浸入血流或淋巴流，構(gòu)成浸潤與轉(zhuǎn)移：蛋白酶類的改變是其分子事件的基礎(chǔ)，結(jié)腸癌細(xì)胞可自泌蛋白酶：：結(jié)腸癌至少可產(chǎn)生3種分子量分別為：64kD、72kD和92kD的膠原酶，均可高于正常黏膜，可降解Ⅳ型膠原、纖維蛋白及層黏蛋白，但不能降解間質(zhì)中的Ⅰ型和Ⅲ型膠原。(lectin)：能與糖或寡糖特異性結(jié)合的蛋白分子量為31kD，在癌細(xì)胞中明顯升高，良性腫瘤中無表達(dá)，與血清CEA水平明顯相關(guān)，與瘤期進(jìn)展亦相一致。另一蛋白的分子量為32kD，也有高親和性，這兩個(gè)結(jié)合蛋白在結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌中均有表達(dá)增高，且與病程進(jìn)展Dukes分期相關(guān)。protein)。laminininteraction)。此過程中包括生長因子、原癌基因及轉(zhuǎn)移抑制基因等功能改變，已證實(shí)結(jié)腸癌細(xì)胞可產(chǎn)生血管生長素(angiogenin)及堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，轉(zhuǎn)化生長因子α及β(TGFα、TGFβ)，相互協(xié)同，豐富血供，為腫瘤快速生長提供了條件。在這些物質(zhì)或因子作用下，原位癌進(jìn)一步生長失控，擺脫正常細(xì)胞或周圍細(xì)胞而浸潤、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致惡性演進(jìn)。目前對(duì)各基因作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)見(表1)。WTp53失活使大腸黏膜上皮細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化而發(fā)生癌變。近年來對(duì)細(xì)胞凋亡的研究較多，凋亡又稱進(jìn)行性程序性死亡，是細(xì)胞自我破壞的機(jī)制，可對(duì)抗腫瘤形成時(shí)異常細(xì)胞的堆積，故凋亡功能被抑制將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。75%結(jié)腸癌可發(fā)生染色體17短臂等位基因丟失(17p)，而在腺瘤中很少見。 　?。喝藀53基因位于17號(hào)染色體短臂上()，長16～20kD，由11個(gè)外顯子組成，編碼著393個(gè)氨基酸組成的核磷酸蛋白，因其分子量為53kD而得名。colorectal 　　(deletedcancer)基因的突變：MCC基因也位于5q2l，與APC基因位點(diǎn)接近，兩者在結(jié)構(gòu)上還有相似序列的片斷。in在無家族史的結(jié)腸癌中35%～60%患者亦存在該基因的丟失。 　?。篈PC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中發(fā)現(xiàn)并得到克隆，位于5q21。在35例中國人結(jié)腸癌細(xì)胞中37%有Kirar基因片段，%(6/18)結(jié)腸癌患者糞便中以非放射性核素方法檢得突變Kir