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正文內(nèi)容

項(xiàng)目名稱:動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及其診治與干預(yù)的基礎(chǔ)研究首doc-文庫吧資料

2025-08-07 12:27本頁面
  

【正文】 。1. 綜合分析基因變異與急性冠脈綜合征以及中間表型的關(guān)系。檢測(cè)心肌橋物理仿真模型對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、凋亡與增殖功能、自分泌及旁分泌功能,粘附分子、炎癥因子、細(xì)胞外基質(zhì)、氧化應(yīng)激相關(guān)分子等的變化情況以及基因表達(dá)譜的影響。篩選高脂處理處理細(xì)胞引起的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥通路的顯著改變的靶點(diǎn);采用系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的觀念和手段尋找在高同型半胱氨酸加速動(dòng)脈硬化發(fā)生和發(fā)展的慢性炎癥過程中調(diào)控的關(guān)鍵炎性因子,并進(jìn)行功能驗(yàn)證。第二年1. 綜合分析遺傳變異與急性冠脈綜合征以及中間表型的關(guān)系。尋求在血管過度正性重塑中具有預(yù)報(bào)價(jià)值的信號(hào)分子。3. 明確含硫氨基酸家族主要代謝產(chǎn)物及相應(yīng)的代謝酶產(chǎn)生和降解等變化規(guī)律和特點(diǎn);闡明其對(duì)不同細(xì)胞致炎和抗炎平衡的影響。1. 篩查出潛在的與AS相關(guān)的遺傳多態(tài)位點(diǎn),用于進(jìn)一步鑒定。以內(nèi)皮為研究核心,觀察藥物支架植入后對(duì)于血管重塑的正反作用及機(jī)制。觀察含硫氨基酸家族主要代謝產(chǎn)物對(duì)血管和免疫細(xì)胞致炎和抗炎功能的影響和可能的機(jī)制。2. 建立動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型和細(xì)胞模型以及能量限制,辣椒素處理方法和高脂誘導(dǎo)的方法。主要包括:在不穩(wěn)定斑塊動(dòng)物模型的研究方面,本課題組已建立了斑塊破裂率高達(dá)80%的新西蘭兔模型、斑塊內(nèi)出血的新西蘭兔模型以及斑塊自發(fā)破裂的ApoE/小鼠模型,在此領(lǐng)域中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),為本課題建立“雙高”的ApoE/小鼠模型奠定了良好的基礎(chǔ);發(fā)現(xiàn)10多種小分子化合物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有重要調(diào)節(jié)作用,尤其發(fā)現(xiàn)PCPLC抑制劑D609可顯著抑制AS的發(fā)展,使斑塊趨于穩(wěn)定,證明3BDO能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬;創(chuàng)建了PGHS1和PGHS2的基因打靶的小鼠4種變異體包括PGHS2 Y385F ,PGHS1 Neo,PGHS1PGHS2和PGHS2 Neo;發(fā)現(xiàn)了多個(gè)穩(wěn)定斑塊的治療新靶點(diǎn),證明不同靶點(diǎn)的聯(lián)合基因干擾較單一靶點(diǎn)的基因干擾可更有效地穩(wěn)定斑塊;用不同濃度LPS刺激血小板,建立了LPS刺激血小板活化的方法,為研究血小板TLR4受體的生物學(xué)活性提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ);已建立了研究血管生物力學(xué)的整套實(shí)驗(yàn)系統(tǒng),保障了本課題的順利實(shí)施;有先進(jìn)完備的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)平臺(tái)和具有豐富經(jīng)驗(yàn)的生物信息學(xué)、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組學(xué)領(lǐng)域研究人員,已建立了完善的AS患者標(biāo)本數(shù)據(jù)庫,為本課題的實(shí)施提供了重要保障。首次提出針對(duì)不穩(wěn)定斑塊的多因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行節(jié)點(diǎn)干預(yù)研究,提出力學(xué)與生物信號(hào)分子聯(lián)合調(diào)控斑塊易損的新機(jī)制和新思路,為防治易損斑塊提出新的干預(yù)靶點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)的PCPLC和ITGB4抑制劑尋找血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和自噬的新因子和新通路,發(fā)現(xiàn)凋亡和自噬信號(hào)通路的新節(jié)點(diǎn)。多方位探討斑塊不穩(wěn)定的理化機(jī)制,尋找能夠干預(yù)不穩(wěn)定性斑塊形成的新通路和新靶點(diǎn)。,尋找不穩(wěn)定斑塊組成細(xì)胞中出現(xiàn)組蛋白表觀遺傳學(xué)異常的分子機(jī)制以及這些組蛋白修飾差異對(duì)斑塊穩(wěn)定性的意義。,研究免疫炎癥和氧化應(yīng)激對(duì)于斑塊不穩(wěn)定性的影響及其分子機(jī)制??尚行苑治觯罕菊n題組已經(jīng)從國(guó)外引進(jìn)SMS2KO小鼠、SMS2LTg小鼠等AS模式動(dòng)物,與本項(xiàng)目有關(guān)的關(guān)鍵設(shè)備層流切應(yīng)力平行板裝置由上海理工大學(xué)研制,能保證細(xì)胞受到不同水平的恒流剪切力作用,經(jīng)過10多年的使用和不斷完善,具有更好的可比性和穩(wěn)定性;已經(jīng)初步建立符合體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的心肌橋模型,可以調(diào)節(jié)不同的壓迫程度;還建立了相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞三維培養(yǎng)體系,這個(gè)培養(yǎng)體系可以放置到心肌橋模型中進(jìn)行觀察。,研究成纖維細(xì)胞分泌因子的相互作用及其信號(hào)通路;從細(xì)胞及器官水平闡明外膜在血管重塑中的作用,尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)。,搭建研究心肌橋近段壁冠脈易發(fā)AS的研究平臺(tái),探索該處復(fù)合應(yīng)力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的影響,闡明橋近段冠脈易發(fā)AS分子機(jī)理,為心肌橋是否能成為AS新的解剖因素提供理論依據(jù)。第五部分 血管重塑與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制學(xué)術(shù)思路與技術(shù)途徑:本課題建立和優(yōu)化心肌橋物理仿真模型,探索內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管重塑造成血管再狹窄分子機(jī)制,研究如何在抗再狹窄內(nèi)皮修復(fù)血管正性重構(gòu)遠(yuǎn)期預(yù)后支架尋求平衡點(diǎn),闡明外膜的細(xì)胞成分對(duì)于應(yīng)答血管損傷和導(dǎo)致血管重塑的具體的分子機(jī)制。 研究創(chuàng)新性:含硫氨基酸家族代謝成員間的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系以及它們的效應(yīng)間的“網(wǎng)絡(luò)”調(diào)節(jié)兩個(gè)層面出發(fā),探索AS的炎癥免疫發(fā)病新的調(diào)控機(jī)制。最后在整體AS動(dòng)物模型乃至臨床病人中,探討血管局部炎癥和抗炎癥系統(tǒng)如何失衡從而介導(dǎo)了血管慢性炎癥的發(fā)病機(jī)制,并改變關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)后進(jìn)行功能驗(yàn)證。6)在前期工作中,已經(jīng)解決了技術(shù)難題,成功制備了高TG的ApoCIII轉(zhuǎn)基因小鼠、家兔和小型豬。4)糖尿病患者的HDL能顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶2(COX2)表達(dá),促進(jìn)了PGI2 的釋放,表現(xiàn)為對(duì)AS的代償性保護(hù)作用。據(jù)此合成的多肽H11可以減少巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的沉積。應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)手段對(duì)這些新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行從分子、細(xì)胞到整體水平進(jìn)行深入探索,從而提出新的假說和理論。并應(yīng)用從多肽庫篩選得到的干擾SRA胞漿結(jié)合域的多肽進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療,為臨床防治AS提供新的措施。同時(shí)尋找對(duì)高TG所致AS有預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)識(shí)物,并在相應(yīng)的臨床病人中進(jìn)行驗(yàn)證。第三部分 脂代謝紊亂導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的分子機(jī)制學(xué)術(shù)思路與技術(shù)途徑:體外研究:、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,與不同類型富含TG脂蛋白以及II型糖尿病患者HDL共培養(yǎng),用氧化應(yīng)激和炎癥通路相關(guān)因子矩陣PCR和蛋白組學(xué)方法,確認(rèn)特異性的氧化應(yīng)激途徑;明確促進(jìn)內(nèi)皮環(huán)氧合酶2(COX2)活性和表達(dá)的分子機(jī)制;、特異性抗體和特異性激動(dòng)和阻斷劑,對(duì)脂質(zhì)沉積、細(xì)胞活化、增殖和凋亡等AS病變以及COX2表達(dá)等細(xì)胞生物學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)分析;(SRA)胞漿域特異結(jié)合的分子,并通過篩選噬菌體肽庫釣取與胞漿區(qū)特異性結(jié)合的多肽,進(jìn)一步對(duì)這些分子和多肽進(jìn)行抗AS功能分析。前期已系統(tǒng)研究了一些特殊飲食的作用及靶點(diǎn)和能量限制的相關(guān)分子,建立了各種血管細(xì)胞的原代培養(yǎng)模型和多種檢測(cè)細(xì)胞功能的方法;擁有成熟的分析基因表達(dá)調(diào)控和信號(hào)傳導(dǎo)以及表觀遺傳調(diào)控的分子生物學(xué)方法。將外源性環(huán)境因素與其內(nèi)源性作用靶點(diǎn)聯(lián)系起來,探討動(dòng)脈粥樣發(fā)病的分子機(jī)制。血管功能與AS斑塊分析轉(zhuǎn)基因/基因敲除等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過表達(dá)或干擾等分子生物學(xué)技術(shù)信號(hào)通路與細(xì)胞功能變化提供診、防、治靶點(diǎn)與措施基因表達(dá)譜改變,蛋白質(zhì)組學(xué)變化AS關(guān)鍵調(diào)控分子構(gòu)建分子作用小網(wǎng)絡(luò)組蛋白修飾,DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)變化能量限制及辣椒素,黃酮等類物質(zhì)的特殊飲食研究特色與創(chuàng)新:,具有很強(qiáng)的原創(chuàng)性和新穎性。獲取臨床標(biāo)本,觀察AS發(fā)病與關(guān)鍵分子的RNA、蛋白表達(dá)水平是否存在相關(guān)性;分析關(guān)鍵分子的激活劑或抑制劑是否抑制或促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。通過明確信號(hào)通路和下游基因構(gòu)建小范圍的相互作用圖譜。在細(xì)胞水平,我們通過過表達(dá),干擾以及分子的激活劑和抑制劑處理觀察對(duì)于不同細(xì)胞功能的影響,如對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老,對(duì)平滑肌細(xì)胞的增殖和
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