【正文】 圍的合理性。要求基本一致?？瞻椎呐a(chǎn)記錄樣稿應(yīng)是針對(duì)本品的實(shí)際生產(chǎn)線按照申報(bào)的工藝進(jìn)行的操作規(guī)程。對(duì)無(wú)菌原料藥應(yīng)提供無(wú)菌工藝步驟的規(guī)范的工藝驗(yàn)證報(bào)告，該驗(yàn)證應(yīng)在本品的實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行。對(duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書?；蛟S認(rèn)識(shí)到了不愿意提交也有可能。若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的方法和標(biāo)準(zhǔn)。提供詳細(xì)的研究、確定過(guò)程及依據(jù)。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。4類相比3類更加明確了關(guān)鍵起始物料的界定，以及對(duì)于關(guān)鍵起始物料的研究?jī)?nèi)容，及應(yīng)該提交的供應(yīng)商研究資料及原料藥生產(chǎn)商研究資料。對(duì)于外購(gòu)的起始原料，如離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反應(yīng)以內(nèi)，為避免對(duì)原料藥的質(zhì)量引入不可控因素，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料，并對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和控制，明確可能對(duì)后續(xù)反應(yīng)影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)（如，無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)溶劑等），在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)模ū匾獣r(shí)經(jīng)規(guī)范驗(yàn)證的）分析方法進(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。（4）此處同上，個(gè)人理解擬定的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)是同一生產(chǎn)線上的最小與最大生產(chǎn)量，并且在研究階段應(yīng)分別進(jìn)行最大與最小規(guī)模的試生產(chǎn)，至于注冊(cè)批可以選擇中間批量或是最小批量。此處有些不太理解，注冊(cè)時(shí)提供的最大生產(chǎn)批量可以與實(shí)際生產(chǎn)線不一致，可是要求提供相應(yīng)的放大研究與驗(yàn)證的試驗(yàn)依據(jù)，那不就是還需要在生產(chǎn)線上進(jìn)行驗(yàn)證，或是至少在實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行試生產(chǎn)。（2）4類的工藝描述要求以最大生產(chǎn)批量為代表，不同于3類以注冊(cè)批為代表。如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗(yàn)證的依據(jù)。如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)線的不一致，應(yīng)提供相應(yīng)的放大研究與驗(yàn)證的試驗(yàn)依據(jù)，以證明在實(shí)際生產(chǎn)線上能采用工藝驗(yàn)證報(bào)告或空白的批生產(chǎn)記錄上的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的原料藥。列明各反應(yīng)的設(shè)備、物料的投料量（重量、摩爾比）、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）、反應(yīng)進(jìn)程控制方法與指標(biāo)、后處理方式、分離純化的詳細(xì)過(guò)程、各中間體的重量與收率，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式，并明確反應(yīng)副產(chǎn)物和副反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法。（4）說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。（2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作，以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。4類相比3類，此處明確規(guī)定了要與上市品或藥典收載的理化性質(zhì)進(jìn)行比較研究。提供文獻(xiàn)（一般來(lái)源于藥典和默克索引等）收載的原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說(shuō)明。提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號(hào)以及其他名稱（包括國(guó)外藥典收載的名稱），應(yīng)與中國(guó)藥典或上市產(chǎn)品收載一致?？梢婋s質(zhì)研究仍然是目前仿制藥（特別是對(duì)于原料藥來(lái)講）研究的一項(xiàng)非常重要的內(nèi)容。應(yīng)明確加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察中是否有超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)，并對(duì)其進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠近效期的產(chǎn)品。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡(jiǎn)述研究結(jié)果，（注明頁(yè)碼）。擬定貯存條件和有效期。要求基本一致。穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)按表格方式提供樣品信息。按表格方式提供包材信息。包裝材料和容器按表格方式提供包材信息。自制對(duì)照品（含雜質(zhì)對(duì)照品）：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。（注明頁(yè)碼）。對(duì)照品藥典對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)。明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品。簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)：包括各檢測(cè)項(xiàng)目的是否納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)、限度的制定依據(jù)。要求基本一致。批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）（注明頁(yè)碼）。要求基本一致。（注明頁(yè)碼）按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。詳述各主要質(zhì)量控制項(xiàng)目（有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等）的分析方法及其優(yōu)選、確定的過(guò)程，并對(duì)其他藥典收載的主要項(xiàng)目（如，有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等）的方法列表進(jìn)行比較。分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。按表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡(jiǎn)述為HPLC，或中國(guó)藥典方法等），并與其他藥典標(biāo)準(zhǔn)（如，BP、USP、EP等）進(jìn)行比較。原料藥的質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡(jiǎn)述為HPLC，或中國(guó)藥典方法等）。明確各雜質(zhì)對(duì)照品的來(lái)源、批號(hào)、純度等信息。按表格方式列出。雜質(zhì)按表格方式列明已鑒定的雜質(zhì)。對(duì)結(jié)構(gòu)確證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，充分證明樣品的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）是正確無(wú)誤的。多晶型的研究方法和結(jié)果：溶劑