【正文】 當慎重，以保證受試者安全為原則。注意排除可能影響試驗結(jié)果和試驗對象健康的隱性傳染病等。并注意排除有藥物、食物過敏史者。性別：一般男女例數(shù)最好相等。 （2）受試對象 選擇健康志愿者，特殊病證可選擇志愿輕型患者。必須由有經(jīng)驗的合格的醫(yī)師及相關(guān)學(xué)科的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī)藥理論，結(jié)合臨床實際進行設(shè)計。 2．適應(yīng)范圍 對于一、二類及《新藥審批辦法》規(guī)定的某些三、四、五類新藥，應(yīng)進行Ⅰ期臨床試驗。 一、臨床試驗 （一）I期臨床試驗 1．目的 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。 （四）可能影響胎兒或子代發(fā)育的藥物，除按一般毒理學(xué)要求進行試驗外，還應(yīng)增做相應(yīng)的生殖毒性試驗。 （三）三、四類外用藥治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有毒成分的，一般可不做長期毒性試驗。嚙齒類一般最長不超過6個月，非嚙齒類不超過9個月。上述制劑可選用大白鼠進行長期毒性試驗。 4．試驗周期：三、四類中藥制劑，如處方中各味藥材均符合法定標準，無毒性藥材，無十八反、十九畏等配伍禁忌，又未經(jīng)化學(xué)處理（水、乙醇粗提除外），難以測出LD50而給藥劑量大于20g生藥/kg，臨床用藥期為一周以內(nèi)者可免做長期毒性試驗；給藥期1周以上者應(yīng)為臨床試驗用藥期的兩倍以上。非嚙齒類動物也可用摻食法。 3．給藥途徑與方法：給藥途徑應(yīng)與推薦臨床試驗的途徑相一致。 2．劑量：一般應(yīng)設(shè)三個劑量組。 （二）長期毒性試驗 長期毒性試驗是觀察動物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴重程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情況，為臨床研究提供依據(jù)。對死亡動物應(yīng)及時進行肉眼尸檢，當尸檢發(fā)現(xiàn)病變時應(yīng)對該組織進行鏡檢。水溶性好的一、二類新藥應(yīng)測定二種給藥途徑的LD50。試驗應(yīng)選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，以動物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內(nèi)23次給予動物（如用小白鼠，動物數(shù)不得少于20只，雌雄各半），連續(xù)觀察7天，詳細記錄動物反應(yīng)情況，計算出總給藥量（折合生藥量g/kg）。 五、毒理研究 （一）急性毒性試驗 主要觀察給藥后，動物毒性反應(yīng)出現(xiàn)的情況。根據(jù)藥物作用特點，應(yīng)再選擇其他相關(guān)檢測指標。 (二) 心血管系統(tǒng)：觀察給藥后對動物心電圖及血壓等的影響。 (六) 中藥注射劑需與其口服給藥途徑比較作用強度和時效關(guān)系等。 (五) 對照組 主要藥效研究應(yīng)設(shè)對照組，包括正常動物空白對照組、模型動物對照組、陽性藥物對照組（必要時增設(shè)溶媒或賦形劑對照組）。(四) 給藥劑量及途徑 1. 各種試驗至少應(yīng)設(shè)3個劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和/或時效關(guān)系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當減少劑量組。 (二) 觀測指標 應(yīng)選用特異性強、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指標進行觀測。由于中藥常具有多方面的藥效或通過多種方式發(fā)揮作用等特點，應(yīng)選擇相應(yīng)的方法證實其藥效。 （三）從事新藥安全性研究的實驗室應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）的要求，藥理研究也可參照實行。試驗報告應(yīng)有試驗負責人簽字及單位蓋章。 一、基本要求 （一）試驗主要負責人應(yīng)具有藥理毒理專業(yè)高級技術(shù)職稱和有較高的理論水平、工作經(jīng)驗與資歷。中藥新藥的藥效研究，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，運用現(xiàn)代科學(xué)方法，制定具有中醫(yī)藥特點的試驗方案，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立相應(yīng)的動物模型和試驗方法，其目的是對新藥的有效性評價提供科學(xué)依據(jù)。對照藥材應(yīng)注明中文名、拉丁學(xué)名、批號、使用期及貯存條件。 置密閉容器內(nèi)，避光、低溫、干燥處貯藏。 必須粉碎過篩，取均勻的粉末分裝應(yīng)用。 二、對照藥材 經(jīng)過準確鑒定并注明藥材來源，多品種來源的對照藥材，須有共性的鑒別特征。 依法定期檢查，申報生產(chǎn)時，提供使用期及其確定依據(jù)。色譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點。 化學(xué)對照品應(yīng)進行純度檢查。 驗證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應(yīng)與文獻值或圖譜一致，如文獻無記載，則按未知物要求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。其它來源的品種則應(yīng)按以下要求提供資料。中藥新藥質(zhì)量標準用對照品研究的技術(shù)要求 質(zhì)量標準中所需對照品，如為現(xiàn)行國家藥品標準收載并由中國藥品生物制品檢定所提供者,可直接按類別采用。標準轉(zhuǎn)正時，據(jù)此確定有效期。試驗結(jié)果應(yīng)有文字描述，不宜僅用簡單的“+”、“－”號或“符合規(guī)定”表示。若用新的包裝材料，應(yīng)注意觀察直接與藥物接觸的包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響。按各種劑型的不同考核時間進行考核?？己隧椖?，可根據(jù)該藥品的質(zhì)量標準（草案），結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”中各對應(yīng)劑型的穩(wěn)定性考核項目擬定。 2．初步穩(wěn)定性試驗應(yīng)以臨床試驗用包裝條件，于室溫下進行考察，除當月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三個月（也可于3740℃和相對濕度75%保存，每月考核一次，連續(xù)三個月），如穩(wěn)定，可以進入臨床研究。根據(jù)該藥的研究資料，敘述其需要說明的問題。 對于研究過程中的全部檢測方法和結(jié)果，應(yīng)詳盡地記述于起草說明中，以便審查。闡明確定該含量限（幅）度的意義及依據(jù)（至少應(yīng)有10批樣品20個數(shù)據(jù)）。 8．含量測定 說明含量測定對象和測定成分選擇的依據(jù)。重金屬、砷鹽等考查結(jié)果及列入質(zhì)量標準的依據(jù)。色譜鑒別所用對照品及對照藥材，應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標準用對照品研究的技術(shù)要求”。色譜圖及照片均要求清晰、真實。如顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片（注明擴大倍數(shù)），薄層色譜照片。藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。 說明鑒別方法的依據(jù)及試驗條件的選定（如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等）。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應(yīng)予說明，再選其他藥材鑒別。 5．鑒別 可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應(yīng)的鑒別項目，原則上處方各藥味均應(yīng)進行試驗研究，根據(jù)試驗情況，選擇列入標準中。所描述性狀的樣品至少必須是中試產(chǎn)品。 3．制法 生產(chǎn)用質(zhì)量標準制法應(yīng)與已批準臨床用質(zhì)量標準的制法保持一致，如有更改，應(yīng)詳細說明或提供試驗依據(jù)。 2．處方 除另有說明外，詳見20號資料。 （三）起草說明 1．名稱、漢語拼音 按中藥命名原則的要求制訂。 應(yīng)制訂制劑單位的重量、裝量、含量或一次服用量。 （5）在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時，也可考慮建立生物測定等其它方法。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。 （3）含量限（幅）度指標，應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、6個數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品至少有10批、20個數(shù)據(jù)）制訂。如因成品測定干擾較大并確證干擾無法排除而難以測定的，可測定與其化學(xué)結(jié)構(gòu)母核相似，分子量相近總類成份的含量或暫將浸出物測定作為質(zhì)量控制項目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。 8. 含量測定 （1）應(yīng)首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目。對制劑中的重金屬、砷鹽等應(yīng)予以考察，必要時應(yīng)列入規(guī)定項目。 6．檢查 參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項下規(guī)定的檢查項目和必要的其他檢查項目進行檢查，并制訂相應(yīng)的限量范圍。理化、光譜、色譜鑒別，敘述應(yīng)準確，術(shù)語、計量單位應(yīng)規(guī)范。 5．鑒別 鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等，要求專屬性強、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。 3．制法 中藥制劑的制法與質(zhì)量有密切的關(guān)系，必須寫明制劑工藝的過程（包括輔料用量等），列出關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件及要求。 2．處方 處方應(yīng)列出全部藥味和用量（以g或ml為單位），全處方量應(yīng)以制成1000個制劑單位的成品量為準。 （一）原料（藥材）及輔料的質(zhì)量標準 處方中的組份應(yīng)符合《新藥審批辦法》分類與申報資料的說明與注釋第9條的要求。 二、中藥制劑質(zhì)量標準 中藥制劑必須在處方固定和原料（凈藥材、飲片、提取物）質(zhì)量、制備工藝穩(wěn)定的前提下方可擬訂質(zhì)量標準草案，質(zhì)量標準應(yīng)確實反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。 8．炮制 說明炮制藥味的目的及炮制工藝制訂的依據(jù)。含量測定用對照品應(yīng)符合“質(zhì)量標準用對照品研究的技術(shù)要求”。 7．含量測定 根據(jù)樣品的特點和有關(guān)化學(xué)成分的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的測定方法。重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留量的考查結(jié)果及是否列入質(zhì)量標準的理由。色譜鑒別用的對照品及對照藥材應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標準用對照品研究的技術(shù)要求”。 4．鑒別 應(yīng)說明選用各項鑒別的依據(jù)并提供全部試驗研究資料，包括顯微鑒別組織、粉末易察見的特征及其墨線圖或顯微照片（注明擴大倍數(shù)）、理化鑒別的依據(jù)和試驗結(jié)果、色譜或光譜鑒別試驗可選擇的條件和圖譜（原圖復(fù)印件）及薄層色譜的彩色照片或彩色掃描圖。 （3）確定該藥材最佳采收季節(jié)及產(chǎn)地加工方法的研究資料。引種或野生變家養(yǎng)的植、動物藥材，應(yīng)有與原種、養(yǎng)的植、動物對比的資料。具體要求如下： 1．名稱、漢語拼音、拉丁名 闡明確定該名稱的理由與依據(jù)。 10．有關(guān)質(zhì)量標準的書寫格式，參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）。 8．炮制 根據(jù)用藥需要進行炮制的品種，應(yīng)制訂合理的加工炮制工藝，明確輔料用量和炮制品的質(zhì)量要求。含量限（幅）度指標應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂。浸出物量的限（幅）度指標應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂，并以藥材的干品計算。 5．檢查 包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留量、有關(guān)的毒性成分及其它必要的檢查項目。包括經(jīng)驗鑒別、顯微鑒別（組織切片、粉末或表面制片、顯微化學(xué)）、一般理化鑒別、色譜或光譜鑒別及其它方法的鑒別。描述要抓住主要特征，文字要簡練，術(shù)語需規(guī)范，描述應(yīng)確切。 （3）采收季節(jié)和產(chǎn)地加工系指能保證藥材質(zhì)量的最佳采收季節(jié)和產(chǎn)地加工方法。 （1）原植（動、礦）物需經(jīng)有關(guān)單位鑒定，確定原植（動）物的科名、中文名及拉丁學(xué)名；礦物的中文名及拉丁名。 2．來源 來源包括原植（動、礦）物的科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等，礦物藥包括礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產(chǎn)地加工。 一、中藥材質(zhì)量標準 （一）質(zhì)量標準 包括名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項。中藥新藥質(zhì)量標準研究的技術(shù)要求 質(zhì)量標準是中藥新藥研究中重要組成部分。要求數(shù)據(jù)準確、圖表清晰、結(jié)論合理。工藝合理性研究應(yīng)包括劑型選擇、提取、分離與純化、濃縮與干燥及成型工藝等。提供制劑通則要求的一般質(zhì)量檢查、微生物限度檢查和含量測定結(jié)果。中試過程中應(yīng)考察工藝、設(shè)備及其性能的適應(yīng)性，加強制備工藝關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)考核，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備工藝。供質(zhì)量標準、穩(wěn)定性、藥理與毒理、臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品。提供詳細的成型工藝流程，各工序技術(shù)條件試驗依據(jù)等資料。一般應(yīng)根據(jù)物料特性，通過試驗選用先進的成型工藝路線。最終應(yīng)提供包括選擇輔料的目的、試驗方法、結(jié)果（數(shù)據(jù)）與結(jié)論等在內(nèi)的研究資料。原則上，應(yīng)首先研究與制劑成型性、穩(wěn)定性有關(guān)的原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)及其影響因素，然后根據(jù)在不同劑型中各輔料作用的特點，建立相應(yīng)的評價指標與方法，有針對性地篩選輔料的種類與用量。 四、 制劑成型性研究 制劑成型性研究應(yīng)在提取工藝技術(shù)條件穩(wěn)定與半成品質(zhì)量合格的前提下進行，包括制劑處方設(shè)計與制劑成型工藝研究兩方面。對于新建立的方法，還應(yīng)進行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相應(yīng)的研究資料。方法的選擇應(yīng)根據(jù)新藥類別、劑型、給藥途徑、處方量及與質(zhì)量有關(guān)的提取成分的理化性質(zhì)等方面的不同而異。 三、分離、純化、濃縮與干燥工藝研究 （一）分離與純化工藝研究 分離與純化工藝包括兩個方面：一是應(yīng)根據(jù)粗提取物的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的分離方法與條件，以得到藥用提取物質(zhì)。在有成熟的相同技術(shù)條件可借鑒時，也可通過提供相關(guān)文獻資料，作為制訂合理的工藝技術(shù)條件的依據(jù)。在工藝設(shè)計前應(yīng)根據(jù)方劑的功能、主治，通過文獻資料的查閱，分析每味中藥的有效成分與藥理作用；結(jié)合臨床要求與新藥類別、所含有效成分或有效部位及其理化性質(zhì)；再根據(jù)提取原理與預(yù)試驗結(jié)果，選擇適宜的提取方法，設(shè)計合理的工藝路線，并應(yīng)提供設(shè)計依據(jù)。凡需特殊炮制的藥材，應(yīng)說明炮制目的，提供方法依據(jù)。 （一）藥材的鑒定與前處理 中藥材的鑒定與前處理是保障制劑質(zhì)量的基礎(chǔ)，投料前原藥材必須經(jīng)過鑒定，符合有關(guān)規(guī)定與處方要求者方能使用。 二、提取工藝研究 由于中藥新藥的研制一般以中藥材為起始原料，為了達到療效高、劑量小的要求，除少數(shù)情況可直接使用藥材粉末外，一般藥材都需要經(jīng)過提取。中藥劑型的選擇應(yīng)根據(jù)臨床需要、藥物性