【正文】 接種法 ２）薄膜濾過法 １．注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟。目的在于減少微生物的數(shù)量，控制一定水平的無菌狀態(tài)。 １．概念 用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。 、F、F0值的意義 ３．F與F0值 是驗證滅菌方法可*性的參數(shù)，具有簡單、準確、靈敏的特點。本法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。 ３．射線滅菌法 ４．濾過除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。 ５）低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。 （２）滅菌條件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。 ３）熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。 流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡便、使用安全。 １）煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時間為30~60min。 ２．濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。熱原經(jīng)250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時間較長。 １）火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。 １．光散射式粒子計數(shù)測定法 ２．濾膜顯微鏡計數(shù)測定法 ３．光電比色計數(shù)測定法 １通常分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。潔凈室空氣質(zhì)量除潔凈度（微粒數(shù)）要求外，還有溫度（18~26℃）、相對濕度（40%~60%）、壓力（保持正壓）的要求。 ２．垂熔玻璃濾過器３．微孔濾膜濾過器 （１）需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，； （２）用于熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，； （３）微孔濾膜針頭濾過器，用于靜脈注射，防止微?；蚣毦⑷塍w內(nèi)； （４）菌檢。 ２．影響因素 固體藥物的溶解是一個擴散過程，根據(jù)NoyesWhitney方程，增加溶解速度的方法有： １）升高溫度，增加藥物分子的擴散系數(shù)D； ２）攪拌，可減少擴散層的厚度δ； ３）減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積S。３）外界因素溫度對有些藥物的溶解度影響較大；附加劑（如助溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等）也可增加藥物的溶解度。 ２．影響溶解度的因素（藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質(zhì)） １）溶劑的性質(zhì)溶劑的極性對藥物的溶解影響極大。 １．家兔法體內(nèi)熱原試驗法。 ４．濾過法適用于注射液。 ３．吸附法適用于注射液。２．酸堿法適用于玻璃容器、用具。２．從其他原輔料中帶入 ３．從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入 ４．制備環(huán)境中帶入 ５．從輸液器帶入 【掌】 １．高溫法適用于針筒、其它玻璃器皿。 【掌】 １．從注射用水中帶入從注射用水中帶入熱原的原因有兩點：一是蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理或操作不當，除熱原不完全；二是注射用水在貯存中被微生物污染。３．被吸附性熱原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱作用很強。 .【掌】 能引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。靜脈和脊椎注射禁用抑菌劑。只能在必要時加入。用于肌肉和皮下注射時產(chǎn)生疼痛的制劑。 ３．助懸劑有明膠、MC、CMCNa等，混懸型用。增加穩(wěn)定性和溶解度，減少刺激性。 ２．油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。 ４．常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。碘值、酸值和皂化值是評定注射用油的重要指標。 【了】 １．精制并滅菌（150160℃、12h）后用。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。(蒸餾水的檢查項目) ３．注射用水的制備 １）原水的處理方法包括離子交換法、電滲析法與反滲透法。２．注射用水的質(zhì)量要求【掌】 １）必須通過細菌內(nèi)毒素（熱原）檢查。 10．降壓物質(zhì) 必須符合規(guī)定，以保用藥安全。 ８．pH值合格 控制在4~9范圍內(nèi)。 ５．不溶性顆粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超過20粒，25um以上的不溶性微粒不得超過2粒) ６．安全性不應(yīng)對組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)。 ３．無熱原特別是劑量大的、供靜脈及脊椎腔注射的。 缺點： 1．使用不便且注射疼痛 2．研究和生產(chǎn)過程復(fù)雜。４．可發(fā)揮局部定位的作用。 ２．適用于不宜口服的藥物。 １．按分散系統(tǒng)分【掌】 溶液型、混懸型、乳劑型、粉針。第8章３．應(yīng)置于避光密閉容器中，于25℃以下貯存，應(yīng)防止結(jié)冰。 多相凝膠劑 （藥物混懸在基質(zhì)中）２．按基質(zhì)溶解性能分水性凝膠劑 油性凝膠劑．卡波姆（Carbomer）２．纖維素衍生物 同軟膏劑１．貯藏中藥物微粒應(yīng)分散均勻，不應(yīng)下沉結(jié)塊，混懸凝膠劑的標簽上應(yīng)注明“用前振搖”。 裝量、粒度、金屬性異物、衛(wèi)生學【熟】 藥物與適宜基質(zhì)制成的稠厚狀液體或半固體外用制劑。２．必須在潔凈、滅菌的環(huán)境下，用研和法制備。（絕對無菌） 黃凡士林、液體石蠟、羊毛脂按8∶1∶1的混合物。 眼膏劑【熟】（與滴眼劑相比） 療效持久；能減輕眼瞼對眼球的摩擦；適用水不穩(wěn)定藥。、穿透及吸收的測定常用錫管、鋁管、塑料管包裝。不得檢出大于180μm的粒子。3乳化法２．乳化法中油、水兩相混合的方法：1）兩相同時摻和2）分散相加到連續(xù)相中3）連續(xù)相加到分散相中【掌】、細膩、稠度適宜，無粗粒感。3軟膏劑的制備方法【掌】1研和法 基質(zhì)已形成半固體時采用此法。但潤滑性差，易變干，易長霉。１．特點 為天然或合成的水溶性高分子。4）防腐劑 尼泊金類、山梨酸等。2）水相蒸餾水。降低水溶性刺激性。4）硅酮 俗稱硅油或二甲基硅油。2）固體石蠟、液體石蠟、蜂蠟、植物油、氫化植物油 不單獨使用，常用于調(diào)節(jié)軟膏的稠度。２．常用品種1）凡士林（軟石蠟）半固體，分黃、白兩種。3）性質(zhì)穩(wěn)定，不易長菌，適用于遇水不穩(wěn)定的藥物。 油脂性基質(zhì)【掌】１．油脂性基質(zhì)的特點1）強疏水性物質(zhì)，包括烴類、油脂類、類脂類。4．用于創(chuàng)面的軟膏應(yīng)無菌。2．無刺激性、無過敏性。 水溶性基質(zhì)軟膏（水膏）2．按分散系統(tǒng)分 溶液型、乳劑型、混懸型。１．按基質(zhì)的不同分油脂性基質(zhì)軟膏（油膏）乳劑基質(zhì)軟膏（乳膏） 3．熔點范圍測定 4．體外溶出速度試驗 5．體內(nèi)吸收試驗 第6章 計算公式 X＝（G－W/f）n 式中n表示擬制備栓劑的枚數(shù)。 f＝W/[G－(M－W)] G為空白栓的平均重量；W為每粒含藥栓的平均含藥量；M為含藥栓的平均重量。 2．置換價（f）的計算公式熱熔法應(yīng)用最廣。 3） 可可豆脂或聚乙二醇類，可不用潤滑劑（不沾模）。 ４．穩(wěn)定，在儲藏過程中不發(fā)生理化性質(zhì)的變化，不易生霉。２．熔點與凝固點之差小。 陰道用栓劑給藥后，陰道血管與大循環(huán)相連，不經(jīng)肝臟，且吸收速度較快 ?、谒幬锿ㄟ^直腸下靜脈和肛門靜脈→髂內(nèi)靜脈→下腔大靜脈→大循環(huán)。塞入腔道后應(yīng)能融化、軟化或溶化，釋藥。 【掌】 1．藥物與基質(zhì)混合均勻，外形圓整光滑，無刺激性。 4．對不能吞服藥物的病人可使用此類栓劑； 5．不能口服的藥物可制成此類栓劑。 3．發(fā)揮全身作用。 1．常溫下為固體，體溫下迅速軟化熔融或溶解于分泌液中。 2．陰道栓 為球形、卵形、鴨嘴形等。 【掌】 1．肛門栓（直腸栓） 為圓錐形、圓柱形、魚雷型等。4．微丸可包衣，達到緩釋和控釋的目的。2．可以裝入硬膠囊中制成膠囊劑使用。 微丸【熟】 。 液體石蠟、植物油、水等。1．水溶性基質(zhì) PEG類（PEG4000、PEG6000、PEG9300）、肥皂類等。4．用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點。 【熟】固體或液體藥物與適當?shù)幕|(zhì)加熱融化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，經(jīng)收縮冷凝而制成的小丸狀制劑。1．軟膠囊劑的組成1）軟質(zhì)膠囊 由明膠甘油水組成2）囊心物（藥料）（１）固體藥粉（２）藥物的油溶液或混懸液（３）藥物的非油性（PEG200、PEG400）溶液或混懸液2．軟膠囊劑的制備【熟】1）滴制法：2）壓制法【熟】1）外觀 2）水分 %。2）物料的流動性差，可將其制成顆粒。根據(jù)經(jīng)驗或測定物料的堆密度來確定。1．工藝流程【熟】 制備空膠囊→制備填充物料→填充→封口2．空膠囊溶膠—蘸膠(制坯)—干燥—拔殼—切割—整理1）組成 囊材（明膠）、增塑（甘油等）、增稠（瓊脂）、遮光（二氧化鈦）、著色防腐劑2）空膠囊劑的規(guī)格常用的為0~5號，號大容積小。1．概念【掌】 藥物填裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。③腸溶膠囊是硬膠囊劑或軟膠囊劑中的一種，只是在囊殼中加入了特殊的藥用高分子材料或經(jīng)特殊處理，所以它在胃液中不溶解，僅在腸液中崩解溶化而釋放出活性成份，達到一種腸溶的效果，故而稱為腸溶膠囊劑。 膠囊劑、滴丸和微丸硬膠囊、軟膠囊和腸溶膠囊的區(qū)別【掌】①硬膠囊劑是將一定量的藥物(或藥材提取物)及適當?shù)妮o料(也可不加輔料)制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中而制成。 3．干燥失重 除另有規(guī)定外，不得超過2%。 【熟】 1．外觀 顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。 使用方便，可以直接吞服，也可沖水飲用，藥效較快。 顆粒劑 【掌】 藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。 5．質(zhì)量檢查【熟】 1）均勻度 2）水分 3）裝量差異（單劑量、一日劑量包裝） 4）衛(wèi)生學檢查 6．包裝貯存（２）藥典標準篩 以篩孔的平均內(nèi)徑表示篩號。 【掌】 ．比表面積大、易分散、起效快； 2．外用有保護和收斂等作用； 3．工藝簡單，劑量易控，便于嬰幼兒服。 1．粒子大小對藥劑質(zhì)量的影響 1）含量均勻度 2）生物利用度 3）釋藥速度 4）穩(wěn)定性 5）刺激性 6）混懸型藥劑中藥物粒子的沉降、結(jié)塊、凝聚、刺激性、微血管栓塞、通針性等 2．流動性對藥劑質(zhì)量的影響片重差異、裝量差異、含量均勻度 3．吸濕性對藥劑質(zhì)量的影響 穩(wěn)定性、流動性 4．潤濕性對藥劑質(zhì)量的影響 崩解性、溶解性 【掌】 一種或多種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑。接觸角小，粉體潤濕性好。 2）影響流動性的因素： 粒子大小、粒度分布、粒子形狀、粒子間的粘著力、摩擦力、范的華力、靜電力等。休止角(θ)小，流動性好。 1．粒子大小和粒度分布 1）粒子大小（粒度） 是粉體最基本的性質(zhì)，它對粉體的溶解性、可壓性、密度、流動性等均有顯著的影響。 散劑和顆粒劑 研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學。 多劑量包裝：玻璃瓶、塑料瓶2. 6．含量均勻度：取10片分別測定每片的相對含量，按《中國藥典》法檢查判斷是否合格。而腸溶衣片在人工胃液中2小時內(nèi)不得有裂縫、崩解或軟化等，在人工腸液中1小時內(nèi)需全部溶散或崩解并通過篩網(wǎng)。其中壓制片（素片）為15min。糖衣片、薄膜衣片應(yīng)在包衣前查片芯的重量差異，包衣后不再檢測。 (4)其它輔助性的物料，如增塑劑有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，遮光劑二氧化鈦；食用色素有莧萊紅、胭脂紅、檸檬黃及靛藍等。 (3)水不溶型是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料，包括①乙基纖維素②醋酸纖維素。 (2)腸溶型是指在胃中不溶、腸液才溶解的高分子薄膜衣材料，包括：鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來酸共聚物、丙烯酸樹脂I、Ⅱ、Ⅲ號(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物)。2．薄膜衣的材料【掌】(1)胃溶型即在胃中能溶解的高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣，包括：①羥丙基甲基纖維素(HPMC)；②羥丙基纖維素(HPC)；③丙烯酸樹脂VI號；④聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。 ⑤打光：增加光澤和表面的疏水性。 ④包有色糖衣層：美觀、識別，與包糖衣層的工序同，區(qū)別糖漿中加食用色素。加入稀的糖漿。 ①包隔離層：防水分入片芯。十、包衣的材料與工序懸浮包衣法：（流化包衣法或沸騰包衣法）適用包薄膜衣。包衣的種類有二：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為胃溶型和腸溶型兩種。 小劑量的藥，混合不均勻和可溶性成份的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。 ４）制成吸附于“載體”的混合物將難溶性藥物先溶于能與水混溶的無毒溶劑中，再用多孔性載體將其吸附，藥物以分子狀態(tài)存在于載體中。 ２）制備研磨混合物藥物與水溶性輔料共同研磨，防止藥物細小粒子的聚集。此式表明，藥物從固體劑型中的溶出速度與K、S、Cs成正比。 對于片劑和多數(shù)固體劑型來說，Noyes—Whitney方程說明了藥物溶出的規(guī)律： ⑥粘合劑：粘合力大，崩解時間越長。 ⑤潤滑劑：疏水性滑潤劑使接觸角θ增大，水分難以透入，造成崩解遲緩。但易被水濕潤的藥(θ較小)，加入表面活性劑，降低了液體的表面張力r，不利于水分的透入，因此，不是任何片劑加人表面活性劑都能加速其崩解。 ④表面活性劑：當接觸角θ大于90度時，cosθ為負值，水分不能透人到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，難以崩解。 ③壓片力：壓力愈大片劑孔隙率及孔隙徑R較小，透入水量和距離L均小，崩解較慢。 ②顆粒硬度：硬度小易受壓碎片劑孔隙率和孔隙徑R均小，透入水量少，崩解較慢。 ①原輔料的可壓性：可壓性強片劑的孔隙率較小，透入水量少，崩解較慢。 4．片重差異超限 造成粘沖或粘模的主要原因有：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤滑劑選用不當或用量不足、沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等，應(yīng)根據(jù)實際情況，查找原因予以解決。 2．松片 由此可見，解決裂片問題的關(guān)鍵是