【正文】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似，可用于研究紅斑狼瘡的環(huán)境和遺傳因素 ? 狗可見類似的模型，出現(xiàn)類似慢性腎炎的腎損害 ? 狗和鼠的自家免疫性溶血性貧血 ? 狗和馬的特發(fā)性血小板紫癜 ? 狗的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ? 雞和大鼠的自家免疫性甲狀腺炎 ? 狗的重癥肌無力癥和尋常性天皰瘡 (七 )腫瘤 ? 化學(xué)致瘤，病毒誘發(fā)，移植性腫瘤 (八 ) 傳染病 ? 九帶犰狳體溫低 (3235℃ )，對低氧負(fù)荷耐受性好，麻風(fēng)桿菌接種于其皮下和足趾間 (九 ) 遺傳病 ? 遺傳病模型 ? 突變系 ? 先天性代謝缺陷動物，如各種先天性溶酶體貯積病 (糖原貯積癥、神經(jīng)磷脂增多癥、高雪氏病、尼曼匹克氏病、粘多糖貯積病 ) 第 4節(jié) 誘發(fā)的動物病理模型 一、分類 1. 動物模型、細(xì)胞模型 體內(nèi)模型、體外模型 2. 器官、組織、細(xì)胞、分子、基因、功能基因、 mRNA、蛋白質(zhì)、非蛋白質(zhì)分子、基因敲除、基因?qū)? 二、動物模型的特點、標(biāo)準(zhǔn) ? 與人類疾病 相似 而不相同 ? 用作研究人類疾病的動物模型的 有效性 是選擇動物模型最重要的標(biāo)準(zhǔn) ? 可行性、穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)性、相似程度 三、如何模擬 1. 全模擬 ? 用 NIN小鼠腹腔接種細(xì)粒棘球蚴和多房棘球蚴原頭節(jié)制成包蟲病動物模型 , 以包蟲囊的濕囊重和囊重抑制率進(jìn)行藥效學(xué)評價 ? 小鼠或家兔血吸蟲病肝纖維化模型 2. 病因上 ? 體質(zhì)量 2025kg的 1年期雄性健康小香豬 16只 ,以標(biāo)準(zhǔn) 大腸桿菌 由右側(cè)頸內(nèi)靜脈緩慢注入 ,分別于注入大腸桿菌前及注入后 7h檢測血清內(nèi)毒素、血常規(guī)、血氣分析、血生化 ,同時記錄動脈壓及平均動脈壓 (MAP)、心率 (HR)、體溫及呼吸頻率。病牛的胸腺、淋巴結(jié)和脾的 T細(xì)胞缺乏，細(xì)胞免疫顯著抑制，而免疫球蛋白水平及免疫后抗體滴度正常。嚴(yán)重的猿猴糖尿病可伴發(fā)動脈粥樣硬化和白內(nèi)障 2. 尿崩癥 ? 神經(jīng)原性 (下丘腦 垂體功能障礙，抗利尿激素分泌不足 )尿崩癥，呈常染色體半隱性遺傳， Brattleboro大鼠患此病，患鼠每天飲水量 10倍于正常鼠，純合子鼠尿量為體重的70%(正常鼠為 3%)，注射抗利尿激素可糾正 ? 腎原性尿崩癥 (不能建立正常的腎皮質(zhì)乳頭滲透壓梯度和對抗利尿激素的反應(yīng)性降低 )可見于小鼠，因尿液濃縮和水分排泄的遺傳性缺陷而呈不同程度的多尿癥狀 3. 其它內(nèi)分泌障礙 狗和兔腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥，狗和小鼠垂體性侏儒，羊、山羊和牛的家族性甲狀腺腫，小鼠和大鼠的睪丸雌性化(雄性假兩性畸形 ) ? 山羊的家族性先天性甲狀腺腫是一種常染色體隱性遺傳病 (呆滯、皮毛粗糙、毛稀少而皮膚厚，甲狀腺功能低下，甲狀腺球蛋白含量減少，甲狀腺腺泡縮小，腺上皮細(xì)胞變高，腺泡內(nèi)無膠性蛋白液 )，甲狀腺球蛋白的合成障礙 ? 睪丸雌性化的模型 TFM大鼠和 TFM/Y小鼠是 2株研究雄激素及其受體的有用的突變系，呈 X連鎖隱性遺傳，為染色質(zhì)內(nèi)受體部位缺陷引起的受體病 (六 ) 免疫系統(tǒng) (1)B淋巴細(xì)胞缺乏：馬的無 γ 球蛋白血癥、雞的異常 γ 球蛋白血癥、免疫缺陷 CBA/N小鼠及遺傳性無脾小鼠。胰腺、肝、腎組織可見病理改變，胰島數(shù)目減少，剩余胰島細(xì)胞異常 ? 沙漠鼠：北非和近東沙漠地帶，經(jīng) 2～ 3月的飼養(yǎng)而發(fā)病，糖尿病的嚴(yán)重程度不同，重者死于酮血癥。 NZO小鼠，高血糖肥胖小鼠，糖尿病小鼠 (db/db) (從C57BL/KsJ品系小鼠自發(fā)的常染色體隱性突變衍化而來，嚴(yán)重的糖尿病癥狀包括早發(fā)的高胰島素血癥、體重下降、早死，以及明顯的腎病 ) ? 中國倉鼠的遺傳性糖尿病：血糖從正常的110mg%升至 600mg%，嚴(yán)重的多尿、糖尿、酮尿和蛋白尿。只有在成熟期才發(fā)生糖尿病。 2月齡以上的 eSS大鼠葡萄糖耐量試驗異常，但屬輕型糖尿病，并不減少壽命； 6月齡大鼠出現(xiàn)胰島結(jié)構(gòu)破壞和基質(zhì)纖維化 ? SHR肥胖大鼠是由 Koletsky(1973, 1975)將KyotoWistar自發(fā)性高血壓雌大鼠和正常血壓的 SpraqueDawley大鼠交配育成，經(jīng)數(shù)代選擇性繁殖，出現(xiàn)高血壓、高脂血癥，一部分大鼠發(fā)生胰島極度肥大、高血糖、糖尿 ? SHR/Ncp大鼠：先天性糖尿病 SHR/Ncp大鼠是由具肥胖基因 (cp/+)雜合子雄大鼠和Okamato雌大鼠交配育成。肥胖是由于單常染色體隱性基因，在幼時發(fā)病，表現(xiàn)為輕度葡萄糖耐量降低、高胰島素血癥和外周胰島素抵抗，類似人的非胰島素依賴性糖尿病，但其血糖水平終身是正常的 幻燈片 18 ? WDF/Tafa大鼠通常指 Wistar肥胖大鼠，是從Zuker大鼠脂肪基因轉(zhuǎn)至 Wistar Kyoto大鼠而得到的遺傳性肥胖高血糖大鼠，表現(xiàn)為肥胖、高胰島素血癥、葡萄糖耐量降低、高脂血癥和多食癥均類似 Zuker大鼠，但存在更差的葡萄糖耐量和更大的胰島素抵抗 通常雌鼠不出現(xiàn)高血糖，但飼料中添加蔗糖則可誘發(fā)。芬蘭的 Landrace羊羔中可見一種進(jìn)展迅速并致死的腎小球腎炎伴腎小球免疫復(fù)合物沉積，與人類的系膜 毛細(xì)血管性腎炎 (mesangialcapillary nephritis)相似。約半數(shù)病人肝臟輕度腫大 ,如行肝活組織檢查可發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)有彌漫性棕色色素顆粒。此病多在青少年時期被發(fā)現(xiàn) ,有明顯的家族背景。口服膽囊造影劑時 ,75%患者膽囊不顯影 ,顯影者也甚暗淡 。由肝細(xì)胞的先天性缺陷 ,使結(jié)合膽紅素不能在肝內(nèi)運轉(zhuǎn) ,也不能被排出細(xì)胞外 ,致血清結(jié)合膽紅素增高、尿中膽紅素陽性。 適用于研究人類遺傳性肝病及肝內(nèi)膽紅素的形成、轉(zhuǎn)變和排泄 ? Gunn大鼠 (是 Wistar大鼠的突變系 ) ，存在慢性非溶血性未結(jié)合膽紅素血癥，葡萄糖醛酸酶活性缺陷以致膽紅素醛酸鹽形成障礙，與人類CriglerNarjjar綜合征相似 。血清非結(jié)合膽紅素增高 ,紅細(xì)胞脆性正常 ,肝功能檢查正常?；颊叱悬S疸外 ,多無其他癥狀 ,或僅有乏力、消化不良、肝區(qū)不適等。s lung)，由于吸入長有霉菌的干草灰塵而急性發(fā)作 ? 過敏性抗原物質(zhì) (霉菌孢子、干燥霉菌、昆蟲碎片、鳥糞顆粒 ) ? 牛、馬、猴，血清中有抗體，肺泡間隔有廣泛的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞浸潤 ? 常用家兔造模 (因易于產(chǎn)生和檢出沉淀素 ) (三 ) 消化系統(tǒng) ? 豬和非洲嚙齒類自發(fā)性胃潰瘍 ? 豚鼠的誘發(fā)性結(jié)腸潰瘍 ? 花斑小鼠自發(fā)性巨結(jié)腸 ? 倉鼠的肝淀粉樣變性 ? 羊和大鼠的先天性高膽紅素血癥 ? South Down變種羊，先天性肝攝取有機陰離子 (如膽紅素 )缺陷，血中未結(jié)合膽紅素增高，與人類 Gilbert綜合征相似 Gilbert syndrome: 因肝細(xì)胞攝取非結(jié)合膽紅素障礙及微粒體內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足所致。 SO煙霧、甲醛蒸氣、辣性氣體可誘發(fā)猴、兔、大鼠、小鼠慢支。以SHR為基礎(chǔ)的 2個亞系：易發(fā)生腦卒中的亞系 (strokeprone SHR, SHRSP)，迅速發(fā)生嚴(yán)重高血壓， 90%以上出現(xiàn)腦出血和腦栓塞；抗腦卒中的自發(fā)性高血壓大鼠 (strokeresistant SHR, SHRSR)，不易發(fā)生腦卒 中；自發(fā)性血栓形成大鼠和心肌缺血大鼠 高血壓模型 （ SHR大鼠） 肥胖模型 （ Zucker大鼠） 糖尿病模型 GK大鼠 肥胖并糖尿病模型 （ db/db小鼠） 3. 心肌病 可見于貓、狗、倉鼠、火雞 ? 多見于成年的貓和狗 (突然起病，呼吸困難、收縮期雜音伴奔馬律、心臟擴大、肺水腫、 EKG異常、左室舒張期末壓力高 ) ? 半數(shù)病貓發(fā)生主動脈血栓栓塞 ? 金黃倉鼠的心肌病呈常染色體隱性遺傳，為一種自發(fā)的肌肉病變和心肌衰竭模型