【正文】 M總=330M=330= 消耗定額是指單位質(zhì)量產(chǎn)品中消耗量。 則：每天淀粉的消耗量M：M=（%+%+%+ %+%）1050 = 每年淀粉的消耗量M總： M總=330M=330=1829289Kg 消耗定額是指單位質(zhì)量產(chǎn)品中消耗量。 則：每天黃豆餅粉的消耗量M： M=（%+%+%+ %+%）1050 = 每年黃豆餅粉的消耗量M總： M總=330M=330= 消耗定額是指單位質(zhì)量產(chǎn)品中消耗量。 則：每天葡萄糖的消耗量M： M=（%+%+%）1050 = 每年葡萄糖的消耗量M總： M總=330M=330= 消耗定額是指單位質(zhì)量產(chǎn)品中消耗量。 小罐的臺(tái)數(shù) =2臺(tái) 物料衡算 大罐物料衡算逃液及蒸發(fā)損失與取樣總計(jì)為總料液的15%。 由： 式（） N 發(fā)酵罐臺(tái)數(shù) n 發(fā)酵周期 Vd 每日發(fā)酵液體積 發(fā)酵液的裝料系數(shù) V總 每個(gè)發(fā)酵罐的總體積得： 臺(tái) 種子罐的臺(tái)數(shù)與公稱體積的計(jì)算 取發(fā)酵罐和種子罐的接種比為15%，液體損失率為15%。 慶大霉素的發(fā)酵周期慶大霉素的發(fā)酵周期T為144小時(shí)，輔助時(shí)間為48小時(shí)，總計(jì)8天。詳見(jiàn)下表：　　 溶氧濃度的變化與控制高單位（30批次平均值）低單位（20批次平均值）驗(yàn)證結(jié)果（連續(xù)50批次平均值）放罐單位1450u/ml1100u/ml1480u/ml放罐總億200億165億205億放罐體積裝料系數(shù)%85%%第三章 工藝計(jì)算 發(fā)酵罐臺(tái)數(shù)和公稱體積的計(jì)算 根據(jù)年產(chǎn)量計(jì)算每日發(fā)酵液體積Vd 式（） 其中： Vd 每日發(fā)酵液體積 m3/d M 設(shè)計(jì)年產(chǎn)量 t/a Ud 產(chǎn)品濃度 u/mg Uf 年平均發(fā)酵水平 mg/ml m 年工作日 d/a 提純收率 % 由設(shè)計(jì)指標(biāo)得： M=60 t/a Ud=600 u/mg Uf=1500 mg/ml m=330 d/a =75% 因此： 根據(jù)每日發(fā)酵液的體積（Vd），計(jì)算發(fā)酵罐的公稱體積V0 式（） 式中： nd 每天放罐數(shù) 罐/天 wi 發(fā)酵罐裝料系數(shù) % 由生產(chǎn)情況和設(shè)計(jì)要求，本設(shè)計(jì)全部取每天放一罐，以避免不必要貯罐?？刂瓢l(fā)酵溶氧條件克服染菌是發(fā)酵條件的關(guān)鍵。搖瓶試驗(yàn)結(jié)果顯示, 菌種性能質(zhì)量直接決定抗生素生產(chǎn)水平高低, 適時(shí)對(duì)菌種篩選夏壯考核其生產(chǎn)能力非常必要。染菌控制生產(chǎn)中的大敵, 產(chǎn)生染菌的因素很多, 且?guī)в须S機(jī)性。一次投料加入容易引起菌體生長(zhǎng)與養(yǎng)分過(guò)量耗盡, 以致菌體過(guò)早衰老自溶。它們是天然原料加工制作的有機(jī)氮源, 成份較復(fù)雜, 搖瓶考察X、Y兩地黃豆餅粉, 詳見(jiàn)下表: 兩地黃豆餅粉的效價(jià) X產(chǎn)地（熱榨） X產(chǎn)地（冷榨） Y產(chǎn)地放瓶效價(jià)（u/ml）1231231231252130113431202120913199901027987平均效價(jià)（u/ml） 1298 1243 1001培養(yǎng)基濃度變化與控制對(duì)發(fā)酵水平的影響程度很大, 控制基礎(chǔ)料濃度按照產(chǎn)生菌的生理特性, 可縮短菌體生長(zhǎng)期, 延長(zhǎng)抗生素分泌期并保持抗生素生產(chǎn)的最大生長(zhǎng)率, 提高發(fā)酵水平。查閱國(guó)內(nèi)外關(guān)于慶大霉素生產(chǎn)所用的培養(yǎng)基, 歸納起來(lái)有二十多種, 結(jié)合我廠具體情況, 選擇其中十二種進(jìn)行研究, 按主次順序排列如下: 黃豆餅粉蛋白胨 ( NH4)2SO4 淀粉 玉米粉CaCO3 魚(yú)粉 KNO3 豆油 CoCL2 合成消沫劑 葡萄糖。培養(yǎng)基是供抗生素產(chǎn)生菌生長(zhǎng)、繁殖, 代謝和合成抗生素用的按一定比例組成的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。試驗(yàn)方法。我們?cè)谏a(chǎn)中通過(guò)做搖瓶試驗(yàn)考察不同菌種, 以選取平均發(fā)酵單價(jià)高,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的菌種投入生產(chǎn)。發(fā)酵中遇空氣精過(guò)濾器阻塞，空氣流量下降，過(guò)濾器兩端壓差增大，可立即調(diào)換過(guò)濾器內(nèi)芯。大罐染菌，若在接種后不久即在發(fā)酵前期，可將培養(yǎng)基返回連消系統(tǒng)重新消毒；若在中后期，對(duì)發(fā)酵影響較大的，倒罐，影響較小的，可采用降溫，一般降至32℃培養(yǎng)，并將別的大罐發(fā)酵液倒一部分進(jìn)去，加強(qiáng)生長(zhǎng)菌的優(yōu)勢(shì)抑制雜菌的生長(zhǎng)；另外，對(duì)染菌罐補(bǔ)料可減少補(bǔ)料量 ，至雜菌得到抑制后再加大補(bǔ)料量。培養(yǎng)20小時(shí)后取樣加無(wú)菌肉湯，4小時(shí)后取無(wú)菌斜面，37℃恒溫培養(yǎng)，放罐前涂片鏡檢。中罐：培養(yǎng)4小時(shí)后取樣分析，測(cè)PH、氨氮、效價(jià)、菌絲濃度等。補(bǔ)氫氧化鈉：調(diào)節(jié)發(fā)酵液pH，與pH環(huán)控。自發(fā)酵40小時(shí)后開(kāi)始補(bǔ)稀料，根據(jù)發(fā)酵液還原糖含量水平控制，補(bǔ)氨水：自發(fā)酵33小時(shí)開(kāi)始補(bǔ)氨水，每4小時(shí)補(bǔ)一次，每次1015L，使發(fā)酵液中氨氮濃度不低于45mg/100ml。補(bǔ)稀料：一個(gè)發(fā)酵周期補(bǔ)2次左右。從發(fā)酵20小時(shí)開(kāi)始補(bǔ)全料，至30小時(shí)時(shí)結(jié)束。補(bǔ)料情況：補(bǔ)全料： 一個(gè)發(fā)酵周期約補(bǔ)3次。中罐、小罐培養(yǎng)時(shí)間短，培養(yǎng)基一次投入，中間不補(bǔ)料，大罐考慮到各種由于底物濃度過(guò)高引起的底物抑制情況以及產(chǎn)物合成期對(duì)營(yíng)養(yǎng)成分的需求，采用中間補(bǔ)料?！　　? 發(fā)酵參數(shù)物理參數(shù)溫度、溶氧壓力空氣中的CO量攪拌轉(zhuǎn)速排氣中O含量攪拌功率表觀粘度空氣流量發(fā)酵液濃度化學(xué)參數(shù)基質(zhì)濃度PH抗生素濃度DNA關(guān)鍵酶生物參數(shù)菌絲形態(tài)N比耗率菌絲干重抗生素比耗率生長(zhǎng)速率uO比耗率糖比耗率生物合成慶大霉素的可能途徑如下： D葡萄糖→2脫氧青蟹肌醇→2脫氧青蟹醇胺 ↓ ↓ D葡萄糖胺→ 巴龍胺 ← 2脫氧鏈霉胺 ↓ 慶大霉素A ↓C甲基化和差向異構(gòu)化 慶大X2 脫氧↓氨基化↓L甲基化 抗生素JI20A 抗生素G418 脫氧↓ ↓脫氧，氨基化 慶大霉素C1a 抗生素JI20B ↓N甲基化 ↓脫氧差向異構(gòu)化 慶大霉素C2b 慶大霉素C2 ↓N甲基化 慶大霉素C1注：本設(shè)計(jì)所采用的工藝路線為先從沙土管中取出孢子接種到原斜面上（或從液氮保存的孢子接種到原斜面上），7天后接合格種子到下一代斜面上，6天后接白色豐滿的菌落到搖瓶中，并經(jīng)中罐種子擴(kuò)大培養(yǎng)后接到發(fā)酵罐中，接種方法為單種，放罐后至后處理車間?？股匕l(fā)酵是極其復(fù)雜的代謝過(guò)程, 人們通過(guò)控制反映代謝變化的各種參數(shù), 使產(chǎn)生菌的代謝沿著人們需要的方向進(jìn)行, 以達(dá)到預(yù)期的生產(chǎn)水平。干燥失重≤%(110℃真空，3hr)酸度熾灼殘?jiān)状己縫H： ≤%≤%高壓液相C1 25—50% C1A 10%—35%C2+C2A 25%—55%熱源無(wú)菌異常毒物降壓物質(zhì)重金屬鈣離子鎂離子12000u/mg合格合格(內(nèi)控)1200 u/ml合格2000u/kg合格≤20 ppm≤5m/萬(wàn)單位≤5m/萬(wàn)單位澄色級(jí)≤2級(jí)清濁度≤1號(hào)度毛點(diǎn)≤8點(diǎn)有效期5年第二章 工藝流程概況抗生素生產(chǎn)中, 發(fā)酵過(guò)程是決定抗生素產(chǎn)量的主要過(guò)程。 技術(shù)規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)藥典(23版)性狀白色或類白色粉末生物效價(jià)（干）≥590m/mg鑒別呈正反應(yīng)比旋度+107176。1生產(chǎn)用蒸汽要求：（MPa）1排水系統(tǒng)的劃分：給排水系統(tǒng)可分為兩種，一種是排放水指標(biāo)達(dá)到排放要求可直接排放的水，另一種是含有雜質(zhì)及毒性物質(zhì)較多達(dá)不到直接排放要求的水，須經(jīng)過(guò)廢水回收站處理后方可排放。蒸發(fā)濃縮的操作、溶酶蒸餾回收、空壓系統(tǒng)冷卻均需要大量冷卻水，所用冷卻水須循環(huán)使用，冷卻水的溫度根據(jù)工藝要求選取。工藝用水一般指配料水和用于制備軟水、無(wú)鹽水等一次水，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)接近于城市自來(lái)水標(biāo)準(zhǔn)。連消系統(tǒng)：溫度、物料流量連鎖控制；空氣系統(tǒng)：溫度自動(dòng)控制。移種及補(bǔ)料方式（1）一級(jí)種子罐至二級(jí)種子罐移種設(shè)置一分配站 （2）二級(jí)種子罐至發(fā)酵罐設(shè)置一分配站（3）滅菌的發(fā)酵培養(yǎng)基、全料、稀料至發(fā)酵罐設(shè)置一分配站（4）氫氧化鈉至各發(fā)酵罐設(shè)置一分配站（5）消沫油至各發(fā)酵罐設(shè)置一分配站（6）氨水貯罐為每一發(fā)酵罐各設(shè)一臺(tái)裝料系數(shù)一級(jí)種子罐：65%，二級(jí)種子罐：70%，發(fā)酵罐：75%通氣量一級(jí)種子罐：2（VVM），二級(jí)種子罐： (VVM)，發(fā)酵罐：(VVM) ； 轉(zhuǎn)速范圍一級(jí)種子罐：60~300（RPM），二級(jí)種子罐：60~240（RPM）發(fā)酵罐：60~130（RPM）培養(yǎng)時(shí)間一級(jí)種子罐：64小時(shí)，二級(jí)種子罐：48小時(shí)，發(fā)酵罐：144小時(shí) 1工藝參數(shù)控制要求：發(fā)酵系統(tǒng)：各罐通氣量，罐溫，溶氧，攪拌轉(zhuǎn)速現(xiàn)場(chǎng)集中顯示/控制，上位機(jī)設(shè)置在控制室。接種量（1）一級(jí)種子罐至二級(jí)種子罐按15%計(jì)算；（2）二級(jí)種子罐至發(fā)酵罐按15%計(jì)算。設(shè)計(jì)技術(shù)指標(biāo)（1）發(fā)酵系統(tǒng)（產(chǎn)量60噸/年）發(fā)酵單位：（1500u/ml） 成品單位：600（u/mg） 發(fā)酵周期：144（hr） 發(fā)酵熱：5500 kcal/m3hr 裝料系數(shù)：75%（發(fā)酵罐） 65%（一級(jí)種子罐） 70%（二級(jí)種子罐） 總收率：70% 染菌率：3% 年工作日：330（天） 發(fā)酵液粘度：50（CP）發(fā)酵液重度：1050（kg/m3） （2）無(wú)菌空氣處理系統(tǒng) 空氣處理量：550 m3 / min 空壓機(jī)出口壓力：~（Mpa） 進(jìn)罐空氣溫度：40~45℃ 進(jìn)總過(guò)濾器的相對(duì)濕度：60% 空氣潔凈度：100級(jí) （3）連續(xù)滅菌系統(tǒng) 培養(yǎng)基滅菌處理量：20 m3/hr； 連消滅菌溫度：135℃ （4）后處理車間 提取總收率：70%計(jì)算培養(yǎng)基配比主要原料：黃豆餅粉，淀粉，葡萄糖， 主要輔料：氯化鈉，硝酸鈉，酵母粉，碳酸鈣，蛋白胨，淀粉酶，消沫油等。藥代動(dòng)力學(xué)該品肌內(nèi)注射后吸收迅速而完全，～1小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度（Cmax）。該品的作用機(jī)制是與細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。對(duì)鏈球菌屬和肺炎鏈球菌的作用較差，腸球菌屬則對(duì)該品大多耐藥。對(duì)布魯菌屬、鼠疫桿菌、不動(dòng)桿菌屬、胎兒彎曲菌也有一定作用。對(duì)各種革蘭陰性細(xì)菌及革蘭陽(yáng)性細(xì)菌都有良好抗菌作用，對(duì)各種腸桿菌科細(xì)菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬及銅綠假單胞菌等有良好抗菌作用。老年患者應(yīng)用該品后較易產(chǎn)生各種毒性反應(yīng)，應(yīng)盡可能在療程中監(jiān)測(cè)血藥濃度?！緝和盟帯繎c大霉素屬氨基糖苷類，在兒科中應(yīng)慎用，尤其早產(chǎn)兒及新生兒，因其腎臟組織尚未發(fā)育完全，使本類藥物的半衰期延長(zhǎng)，易在體內(nèi)積蓄而產(chǎn)生