【正文】 三組SBP 、DBP 或MAP（平均動脈壓）下降20%的患者數(shù)如表5 所示。60 例高血壓緊急狀態(tài)患者隨機分為3 組，分別舌下含服卡托普利（25mg）、硝苯地平（10mg）和絡(luò)沙坦（50mg），觀察各組療效，結(jié)果如表4 所示。但兩藥副作用、心率改變無顯著性差異。但6例接受硝苯地平患者，給藥2 分鐘未見胸疼消失，4 分鐘后僅1 例部分胸疼消失。10mg 硝苯地平不同給藥途徑血濃度血壓變化曲線見圖3?？疾? 分鐘硝苯地平血濃度和△DBP 值，可反應抗高血壓作用產(chǎn)生的速度和程度。給藥方式不同，硝苯地平血濃度和血壓變化產(chǎn)生的時間不同。收縮壓（SBP）和舒張壓(DBP)隨硝苯地平血濃度增加而降低，且舒張壓與血物濃度相關(guān)性優(yōu)于收縮壓。不同給藥方法硝苯地平藥代動力學參數(shù)見表3，硝苯地平血濃度時間曲線分別圖1 和圖2 所示。硝苯地平可經(jīng)口腔黏膜或鼻黏膜吸收進入體循環(huán)，從而避免口服給藥引起的首過效應。消除半衰17期（t1/2）約5 小時，與口服給藥相比無顯著性差異。峰濃度(Cmax) ngml1，且可持續(xù)6 小時。結(jié)果顯示，舌下給藥，硝苯地平吸收迅速，5 ng高血壓急癥和高血壓緊急狀態(tài)的藥物治療方案見表1 和表2[1，2]。根據(jù)嚴重程度，高血壓急癥應選擇注射給藥，在數(shù)分鐘內(nèi)迅速降低血壓，以防引起器官損害。其治療目標是使血壓緩慢降低，治療方案應具備以下特征，藥物適宜于腸道外給藥，血壓迅速降至一個平臺。1 高血壓及其藥物治療高血壓急癥(hypertensive emergency)指血壓嚴重升高，并出現(xiàn)急性或嚴重靶器官損傷跡象；高血壓緊急狀態(tài)(hypertensive urgency) 指血壓嚴重升高，并出現(xiàn)輕度或無靶器官損傷跡象。但前者，膠囊內(nèi)容物移出不完全，劑量不準確；后者則存在一定危險。藥品技術(shù)審評論壇（國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心）2004；14(1):128139硝苯地平舌下給藥臨床效應溫清 濟南市中心醫(yī)院藥學部 郭瑞臣 山東大學齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所 濟南 250012硝苯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于治療心絞痛和高血壓。藥品技術(shù)審評論壇（國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心）2004；14(1):1191283 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則課題研究組。23(3):2852882 化學藥物臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則課題研究組。試驗制劑和參比制劑均未見嚴重不良反應發(fā)生。%。進一步雙單側(cè)t 檢驗和（12α）置信區(qū)間分析個體間、周期間和劑型間符合生物等效的假設(shè)，即濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供的多潘立酮膠囊和市售參比制劑嗎丁啉片具有生物等效性，為生物等效制劑。%。)ng穖l1穐。)ng穖l1穐，AUC0～∞分別為(177。)ng穖l1 ， AUC024 分別為( 177。)h，Cmax 分別為(177。) h，Tmax 分別為(177。3 結(jié)論 試驗制劑多潘立酮膠囊和參比制劑嗎丁啉片主要藥代動力學參數(shù)t1/2 分別為(177。AUC 為統(tǒng)計矩計算值，Cmax和Tmax為實測值，生物利用度為根據(jù)AUC024(試驗制劑)/AUC024(參比制劑)100%計算所得值，如表11 所示。表9 20 名志愿者口服試驗制劑后多潘立酮血濃度（ng穖l1）時間（h）數(shù)據(jù)藥后時間(h) 志愿者No. 1 2 3 4 6 8 12 24x sd 表10 20 名志愿者口服參比制劑后多潘立酮血濃度（ng穖l1）時間（h）數(shù)據(jù)藥后時間(h) 志愿者No 1 2 3 4 6 8 12 24x sd 20 名志愿者口服多潘立酮試驗制劑和參比制劑血濃度－時間曲線20 名志愿者口服試驗制劑和參比制劑多潘立酮血濃度均值時間曲線如圖4 所示。即：多潘立酮膠囊相對生物利用度(F)=AUC024( 試驗制劑)/AUC024(參比制劑)100%生物等效性評價 利用《DAS 》生物等效性評價程序?qū)Χ嗯肆⑼獑蝿┙o藥參比制劑和試驗14制劑的主要藥代動力學參數(shù)進行方差分析、雙單側(cè)t 檢驗法和(12α)置信區(qū)間分析，評價兩種制劑的生物等效性。AUC 為統(tǒng)計矩計算值。測定結(jié)果如表8 所示。測定結(jié)果分別如表6和表7 所示。表4 HPLCMS 加入濃度 實測值（ng/ml） 平均值（ng/ml） 標準差（ng/ml） 相對標準差（%） 13精密度試驗 以空白血漿配制低、中、高（,5,30ng穖l1）濃度的多潘立酮標準系列，按“樣本處理”項下操作，每個濃度于一日內(nèi)測定5 次和每日測定一次連續(xù)測定5 日，計算日內(nèi)、日間變異系數(shù)，評價方法的精密度，測定結(jié)果如表5 所示。定量下限 取空白血漿，該樣品在方法確證后進行5 樣本分析，并根據(jù)當日標準曲線計算，每一樣本測得濃度，數(shù)據(jù)見表4。工作曲線如圖3。多潘立酮血漿系列溶液測定值結(jié)果如表3 所示。ml1)x SD RSD% 標準曲線制備 的多潘立酮儲備液，使用時以流動相稀釋至適宜濃度。ml1) 5(ng根據(jù)A0 與At 計算血漿樣品處理方法的絕對回收率，結(jié)果如表2 所示。多潘立酮和替硝唑標準品MS及FIA圖，見圖2。g穖l1 內(nèi)標溶液10181。g穖l1內(nèi)標溶液10181。 方法確證方法專一性 取空白血漿，按“樣本處理”項下操作，得空白血漿色譜圖(A)；取50ng穖l1多潘立酮和100ng穖l1內(nèi)標溶液混合后直接進樣，得多潘立酮和內(nèi)標色譜圖(B)；取空白血漿加入250ng穖l1多潘立酮20181。質(zhì)譜條件 APIES 離子源，正離子模式，噴霧氣（N2）壓力30psig，干燥氣（N2），干燥氣溫度為350℃，毛細管電壓4000V，選擇性監(jiān)測質(zhì)荷比（M/Z）為426（多潘立酮）和248（替硝唑）的[M+H]+峰，碎片電壓為70V。第二周期服藥劑量、取血時程、留樣方法同第一周期。、124h 抽取肘靜脈血4ml，并立即移入肝素抗凝管中，靜置，3000rpm 離心10min，取血漿分雙份于20℃冰柜保存?zhèn)錅y。志愿者于試驗前一天晚10時后禁食，試驗當日晨抽取空白血樣后，立即空腹口服試驗制劑或參比制劑。20 名志愿者隨機分為兩組，兩組志愿者個人資料及實驗室檢查數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學分析無顯著性差異，條件相當。， 的標準品儲備液，4℃冷藏備用。標準溶液 ，內(nèi)標替硝唑?qū)φ掌罚缮綎|方明藥業(yè)有限公司提供，批號020208，%。參比制劑為市售產(chǎn)品嗎丁啉(R)，由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10mg/片，批號041118813。藥品 試驗制劑多潘立酮膠囊（T）由濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供，規(guī)格10mg/粒，批號050418。主要研究人員具備進行新藥臨床試驗的培訓資質(zhì)和經(jīng)驗。試驗于山東大學齊魯醫(yī)院國家藥品臨床研究基地Ⅰ期病房內(nèi)進行，具有相應娛樂設(shè)施和休息場所。試驗前書面告知志愿者試驗的目的、方法、試驗制劑和參比制劑的藥理特性、可能發(fā)生的藥物不良反應、受試者權(quán)益，并簽定書面知情同意書。于試驗前統(tǒng)一行血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查。１ 試驗方法志愿者20 名，健康男性，177。本研究采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，測定血漿中多潘立酮濃度，并用獶AS 。錐體外系癥狀較為罕見，停藥后可自行完全恢復。偶見一過性、輕度腹部痙攣、口干、皮疹、頭痛、腹瀉、神經(jīng)過敏、倦怠、嗜睡、頭暈等不良反應。由于多潘立酮不易透過血腦屏障，因此對腦內(nèi)多巴胺受體幾乎無拮抗作用，而無神經(jīng)和中樞神經(jīng)副作用。關(guān)鍵詞 多潘立酮膠囊；嗎丁啉片；生物等效性；生物利用度；HPLCMS多潘立酮為外周性多巴胺受體拮抗劑，可促進胃腸道蠕動和張力恢復正常，促進胃排空、胃竇和十二指腸蠕動，協(xié)調(diào)幽門收縮。示，試驗制劑多潘立酮膠囊和參比制劑嗎丁啉片單劑口服雙交叉試驗主要藥代動力學參數(shù)藥物間和周期間無顯著性差異，但個體間存在統(tǒng)計學差異。結(jié)9論：1. 試驗制劑多潘立酮膠囊人體相對生物利用度F %177。試驗制劑多潘立酮膠囊相對生物利用度F %177。) ng穖l1 穐和(177。)ng穖l1穐 和(177。)ng穖l1 和(177。)h 和(177。) h 和(177。同時對主要藥代動力學參數(shù)進行方差分析、雙單側(cè)t 檢驗和（12α）置信區(qū)間分析，評價試驗制劑和參比制劑的生物等效性。采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法測定多潘立酮經(jīng)時血濃度。方法：健康志愿者20 名，男性，在校大學生，按體重配對后隨機分兩組，分服試驗制劑多潘立酮膠囊或參比制劑嗎丁啉片20mg，、124h 取肘靜脈血4ml，立即移入肝素抗凝管中，靜置，3000rpm 離心10min，取血漿分雙份于200C 貯存?zhèn)錅y。2 抗生素的合理應用，是一項系統(tǒng)工程，需要社會、醫(yī)生、患者各方的共同努力。腎小球濾過、腎小管再吸收、腎小管分泌。但代謝產(chǎn)生有活性或有毒性的代謝物時，則導致藥理作用增強，或毒性增加。抑制酶活性，從而抑制藥物代謝。其結(jié)果是游離藥物增加或減少，藥理作用的增強或減弱，保泰松，水楊酸與磺胺類4 酶抑和酶誘作用。固體制劑中主藥與賦形劑、其他添加劑間的相互作用。可見的、不可見的。2 藥物間的直接理化作用：混濁、變色、沉淀等?！八幬铩卑ㄖ委熕幬铩⒃\斷藥物，或社會性藥物、食物、飲料、煙酒等。人力、財力的浪費；產(chǎn)生錯覺，虛偽的安全感，延誤治療。適應癥：病因未明的嚴重感染；單一抗生素不能控制的混合感染；長期用藥有耐藥性可能。喹喏酮類藥物與大多數(shù)抗菌藥物有累加作用，但與蛋白質(zhì)合成抑制劑如氯霉素,RNA 合成抑制劑利福平，則產(chǎn)生拮抗作用。⑥ 聯(lián)合性應用。⑤ 綜合性治療。局部用藥易引起過敏、耐藥性。② 發(fā)熱原因不明不宜用，影響診斷，延誤盡早及恰當治療。4 抗生素的應用原則 主要原則為及時取得抗感染療效。3 產(chǎn)生耐藥性的個人因素① 醫(yī)生因素：適應癥不明或無適應癥；不熟悉藥物性質(zhì)和作用特點；不合理的聯(lián)合用藥；試探性用藥；經(jīng)濟因素的影響；討好患者。有人認為，與動物飼料添加劑有關(guān)，因為我國抗生素防病治病，或作為添加劑十分普遍。結(jié)果人群中抗生素耐藥率有所下降，證實有一定相關(guān)性。所以認為動物體內(nèi)寄生菌，因飼料添加劑中的抗生素誘導而耐藥。并得到不少專家的認可。制藥企業(yè)應認識到這一點。因此，有人提出：“窄譜抗生素好，假如你能得到它；廣譜抗生素不好，除非當你需要他”。② 生產(chǎn)企業(yè)盲目地開發(fā)廣譜抗生素臨床上過度濫用廣譜抗生素，又誘導制藥企業(yè)盲目地開發(fā)生產(chǎn)廣譜抗生素。與廣譜抗菌生素的廣泛過度應用有關(guān)。我們醫(yī)院中分離到的大腸桿菌對喹諾酮的耐藥率達50%60%。2 產(chǎn)生耐藥性的社會因素① 臨床上廣泛而過度地使用，細菌的耐藥性越來越嚴重。①先天性耐藥性：自然界某些種屬株或一個株內(nèi)的個別細菌對某些抗生素不敏感，由細菌染色體基因決定，代代相傳。2 進行新藥臨床評價 動力學參數(shù)測定，分布研究，排泄研究，蛋白結(jié)合研究。③ 給藥方式應有利于患者依從性(Compliance)。五、藥物動力學原則的臨床意義1 制定合理的給藥方案① 日劑量應能反映疾病的性質(zhì)及患者的年齡、體重等。給藥后約6 個t1/2,可達穩(wěn)態(tài)血濃度，而一次給藥后，約6 個t1/2 可完成藥物于體內(nèi)的消除。④ 生物半衰期(half life,t1/2)：是指某一藥物于體內(nèi)的量或血濃度通過各種途徑消除一半所需的時間。時間依賴性抗生素：應不低于3 個MIC，維持時間越長，效果越好。③ 藥時曲線（Area under the curve, AUC)濃度依賴性抗生素：峰濃度越大，作用越強。一般水溶性強極性藥物，不易進入細胞或脂肪組織中，血濃度高，表現(xiàn)分布容積??；反之6親脂性藥物，血濃度低，表現(xiàn)分布容積大。相對性，抽象性，客觀性。2 主要藥代動力學參數(shù)① 房室模型(Compartment) 藥物本身，患者狀態(tài)（截癱、胸腹積液、燒傷）。排泄：腎尿排泄，腎臟排泄受尿液量、尿液酸鹼度影響。分布的速度、程度、方式與藥物的分子量、pKa 值、脂溶性、蛋白結(jié)合率及轉(zhuǎn)運過程有關(guān)。也可認為是藥物或藥物血漿蛋白結(jié)合物進入體循環(huán)后向機體各個組織、器官或體液的轉(zhuǎn)運過程。腎皮質(zhì)：血之比為250：1，故有強腎毒性。吸收的速度和廣度與給藥途徑有關(guān)，與吸收部位藥濃度和血流量有關(guān)，與吸收表面的位置和面積有關(guān)，與藥物崩解及溶出速率有關(guān)。5 制定合理的治療方案：綜合患者感染菌種類，感染程度，機體狀況，以及藥源情況確定劑量、療程和給藥方法。3 了解機體病理、生理狀態(tài)：分析病原微生物與機體的關(guān)系，包括體重、年齡、胖瘦、臨床診斷、其他疾病、營養(yǎng)狀態(tài)、遺傳因素，以及感染部位，患者癥狀體征，化驗結(jié)果，感染的嚴重程度。三、實施方法1 正確診斷：必須為細菌感染；有80%以上的把握認為是細菌感染；必須有實驗室的支持；有藥敏實驗的結(jié)果作為診斷依據(jù)。④在促進合理用藥方面將起到越來越重要的作用。②最便宜并非最佳，購藥成本不能反映總成本。3 最佳經(jīng)濟效益比 涉及藥物經(jīng)濟學領(lǐng)域。C 類：機理不清，潛伏期長，無清晰的時間關(guān)系，難以預測。機體的異常性：種族、性別、年齡、病理狀況、遺傳因素等。如青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑酸、青霉烯酸引起的過敏性休克，四環(huán)素降解產(chǎn)物引起的凡可尼氏綜合征(Fanconi39。B 類：與藥物正常的藥理作用完全無關(guān)，較難預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，死亡率高。A 類：藥理效應的延伸和繼發(fā)，可以預測。氨基甙類藥物如慶大霉素的耳毒性與劑量相關(guān)。一、抗菌藥物作用原理微生物（Organism）吸收、分布、代謝、排泄不良反應二、抗菌藥物治療的目的1 最佳療效：迅速控制感染。山東省醫(yī)院藥學學術(shù)研討會論文匯編山東省藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會山東大學齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所2005 年11 月1 抗菌藥物的臨床藥理學及其合理應用…………………………………………… 郭瑞臣 (1)2 多潘立酮膠囊人體生物等效性研究