【正文】 ，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。根據(jù)文獻(xiàn)[27], 稱取1（2，6二氯4三氟甲基苯基） g(1 mmol)，加入4 ml甲酰胺（用分子篩除水），油浴加熱，使反應(yīng)體系溫度維持在180oC下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。其中1a~3c采用上述同樣的方法合成，4d~7g因?yàn)楸江h(huán)上有共電子基團(tuán)的存在，在溶解亞硝酸鈉時，加入5ml濃鹽酸即可，此過程在冰水?。?~8oC左右)下攪拌幾分鐘，至亞硝酸鈉大部分溶解。用無水乙醇洗滌產(chǎn)品，至TLC指示只有一個產(chǎn)物點(diǎn)。4．粗產(chǎn)品后處理 粗產(chǎn)品用丙酮洗滌，抽濾，用TLC指示（乙酸乙酯：石油醚=5:1）至洗出液沒有熒光為止。然后用NaOH溶液中和至pH為7~8，此時，產(chǎn)生大量白色膠狀物。2H2O,加入4 ml濃HCl，劇烈攪拌至固體溶解。加畢，于室溫下攪拌15 min，后升溫至50℃，反應(yīng)30min。稱取2，(10mmol)，溶于3ml的冰醋酸中。 pH(1f)。 pMe(1d)。 pCl(1b)。 oCl(1g)] 4氨基吡唑并[3，4d]嘧啶的合成原理以N芳基4氰基5氨基吡唑原料，與甲酰胺分別在存有催化劑和無催化劑條件下反應(yīng)生成4氨基吡唑并[3，4d]嘧啶化合物。 pOMe(1e)。 pNO2(1c)。以N芳基苯胺為原料，經(jīng)重氮化再與2，3 二氰基丙酸乙酯反應(yīng)制得1(2,6二氯4三氟甲基苯基) 4氰基5氨基吡唑Scheme 1[R= 2,6Cl24CF3(1a)。所以，我們迫切需要尋找一些活性更好的化合物，也需要對已知有活性的吡唑并嘧啶的合成路線的優(yōu)化。論文以1（2，6二氯4三氟甲基苯基）4氰基5氨基吡唑中心的一些N芳基吡唑?yàn)樵虾铣闪艘幌盗?APP。如何尋找一種催化劑來降低反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)成了一個有意義的話題，但是關(guān)于這方面的報道還是很少[25]。但是由于后者反應(yīng)復(fù)雜，原料昂貴，所以相對的前者久有更多研究價值。 4APP的合成方法主要是通過4氰基5氨基吡唑與甲酰胺與185oC條件下反應(yīng)10小時以上得到的[23]，如Scheme14所示。很多報道的有藥物活性的物質(zhì)就是APP或者是它的衍生物。如嘧啶胺類殺菌劑對蘋果和梨上的黑星病菌, 黃瓜、葡萄、草莓和蕃茄上的灰葡萄孢菌有防, 依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，吡唑并嘧啶類化合物主要分為三類，吡唑并[2，3d]嘧啶類化合物、吡唑并[1，2d]嘧啶類化合物、吡唑并[3，4 d]嘧啶類化合物。 吡唑并[3，4d]嘧啶的研究進(jìn)展 近年來, 報道的許多吡唑及嘧啶類化合物都具有很好的生物活性, 在農(nóng)用化學(xué)品中。吡唑衍生物的合成方法有多種，總的來說有兩類：一類是在簡單吡唑環(huán)與含有一些活性官能團(tuán)的物質(zhì)反應(yīng)，比如吡唑與氟代芳烴反應(yīng)，另一類是本身已經(jīng)含有一些生物活性官能團(tuán)，然后環(huán)化成吡唑化合物。吡唑類化合物作為農(nóng)藥和醫(yī)藥具有較好的生物活性，它是一個具有潛在農(nóng)藥活性的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。Fipronil（16）是1985 年由法國羅納普朗克公司開發(fā)的新型吡唑類殺蟲劑，具有觸殺、畏毒、內(nèi)吸作用, 是一種廣譜、安全的殺蟲劑。具有殺蟲殺螨活性的有3位二氫吡唑酯；含吡唑的有機(jī)膦[11]；吡唑環(huán)1位芳基所形成的化合物[12]；如法國羅納普朗克公司開發(fā)的銳勁特（氟蟲腈）[13]；3位二氫吡唑酯,如14，該化合物在100ppm濃度下，對家蠅的致死率為100%。該藥由美國Searle制藥廠研制開發(fā)，并已于1999年初獲準(zhǔn)在美國上市。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，COX2在炎癥、疼痛、腫瘤生成方面也有特殊的作用。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX) 具有環(huán)氧合酶和過氧化物合成酶雙重酶的功能目前發(fā)現(xiàn)該酶有兩種亞型，即COX1和COX2。這些MAPK能被多種炎癥刺激所激活，并對炎癥的發(fā)生、發(fā)展起重要控作用。（3）心肌撕裂素活化酶蛋白激酶抑制劑[7]。歸納起來有這么幾類：（1）作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的抑制劑Kobin等人的研究表明，一些吡唑衍生物作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的抑制劑[3]，如11. 治療腫瘤、嚴(yán)重炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；Palol[4]等人的研究表明一些吡唑衍生物對CDK2/A具有顯著的活性，可以用來治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。如何合成藥效高、針對性好、副作用小并且使用方便的藥物，成了眾多制藥工作者們努力的方向。相關(guān)文獻(xiàn)報道了吡唑類衍生物的合成，預(yù)計1（2，6二氯4三氟甲基苯基）4氰基5氨基吡唑也可以發(fā)生同類的反應(yīng)。它具有廣泛的生物活性，許多吡唑基團(tuán)的化合物具有良好的除草，殺菌，抗腫瘤和抗真菌活性等，而且因其高效，低毒以及吡唑環(huán)上取代基可以多方向的變換[2]，在各領(lǐng)域中都得到了廣泛的應(yīng)用。目 錄中文摘要…………………………………………………………………………………………I英文摘要…………………………………………………………………………………………II1. 前言……………………………………………………………………………………………1 吡唑類化合物的研究新進(jìn)展………………………………………………………………1 吡唑衍生物的合成方法……………………………………………………………………2 吡唑并嘧啶的合成與研究進(jìn)展……………………………………………………………32. 實(shí)驗(yàn)部分……………………………………………………………………………………4 試劑和儀器…………………………………………………………………………………4 實(shí)驗(yàn)材料與試劑…………………………………………………………………………4 實(shí)驗(yàn)儀器…………………………………………………………………………………5 實(shí)驗(yàn)原理……………………………………………………………………………………5 實(shí)驗(yàn)操作……………………………………………………………………………………6 N芳基4氰基5氨基吡唑的全合成…………………………………………………6 4氨基吡唑并[3，4d]嘧啶的合成……………………………………………………73. 結(jié)果與討論…………………………………………………………………………………84. 譜圖與結(jié)構(gòu)特征………………………………………………………………………………95. 參考文獻(xiàn)……………………………………………………………………………………116. 致謝…………………………………………………………………………………………13一 前言當(dāng)今世界，雜環(huán)類農(nóng)藥以其靈活多變的結(jié)構(gòu)和高活性、高選擇性、低毒而與未來農(nóng)藥發(fā)展的要求相適應(yīng)，成為化學(xué)農(nóng)藥發(fā)展的主要趨勢。無論是天然的還是人工合成的雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥的研究開發(fā)中都占有十分重要的地位[1]，而吡唑類化合物因其作用譜廣、藥效強(qiáng)烈等特點(diǎn)更是受到大家的關(guān)注。在醫(yī)藥方面，吡唑類衍生物而具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥上具有抗腫瘤