【正文】 時(shí)間依賴性和濃度依賴性殺菌 ? 殺菌活性和抑菌活性 ? 組織穿透性 ? 抗菌作用的持續(xù)時(shí)間 PK 微生物學(xué) ? 作用機(jī)制 ? 抗菌譜 此外， 高度個(gè)體化！ 選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)該想到 根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥 （ PK） ⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥 輕、中度感染： 口服易吸收的抗菌藥 嚴(yán)重的感染： 宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌 注時(shí)各種因素對(duì)其吸收的影響。g/mL) 0 1 10 100 4 8 6 2 MIC (4 181。155:93–99 臨床療效 (%) Cmax :MIC 0 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 55 65 70 83 89 92 氨基糖苷類(lèi)： Cmax:MIC值和臨床療效間的關(guān)系 每日一次給藥方案 常規(guī) (每日三次給藥方案 ) Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995。 1 根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果決定抗菌藥物使用策略 各國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果有的細(xì)菌對(duì)某類(lèi)藥物的耐藥率 很大差別 ? 如：喹諾酮類(lèi)對(duì)大腸桿菌耐藥率，我國(guó)高達(dá) 50%以 上，明顯高于歐、美各國(guó)。 圖 1 細(xì)菌 4種耐藥機(jī)制示意圖 細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀 40年代 純化獲得青霉素 60年代研制成 第一代頭孢菌素 各種 b內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 廣泛應(yīng)用于臨床 真菌或機(jī)會(huì)菌 特別是三代頭孢的廣泛應(yīng)用，針對(duì)各種抗生素的耐藥菌顯著增多 幾十年來(lái)抗生素 的進(jìn)一步開(kāi)發(fā) VRE MRSA AmpC ESBLs PRSP MRSA（ E） VRE VRSA ESBLs (超廣譜 b內(nèi)酰胺酶 ) AmpC 酶 (高產(chǎn)頭孢菌素酶 ) 金屬酶 90年代后 面臨的 耐藥性問(wèn)題 耐青霉素肺炎鏈球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐萬(wàn)古霉素腸球菌 耐萬(wàn)古霉素金葡菌 多重耐藥 G桿菌 第三代頭孢耐藥 G桿菌 耐碳青酶烯類(lèi)部分 G桿菌 ?信號(hào)和警示 △ “ 抗生素時(shí)代 ” （ 19411975）已經(jīng)結(jié)束！ 我們將回到 “ 抗生素前時(shí)代 ” ！ △多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了 “ 后抗生素時(shí)代 ” ！ （ Postantibiotic era） 抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性 ? “第二個(gè)新時(shí)代 ” 尚未到來(lái) ， 可能需 2030年； ? 感染性疾病面臨新局面： 新出現(xiàn)的感染； 已經(jīng)控制的感染 “ 死灰復(fù)燃 ” ； 細(xì)菌耐藥； 宿主的變化：老年人 、 免疫抑制宿主增加 ?目前需要的是 : 優(yōu)化抗生素治療 優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo) ? 清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng) 有的功能，是抗菌治療的 首要目的 ? 防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生 ? 減少和預(yù)防耐藥 ? 節(jié)約醫(yī)療費(fèi) 用 抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則 ? 強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征 ? 盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類(lèi)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物 ? 按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥 ? 抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類(lèi)及抗菌藥物特點(diǎn)制訂 ? 強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力 ? 強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥 優(yōu)化抗生素治療策略 一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征 次要指征： 由部分真菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲(chóng)等所致的感染 下列情況不是應(yīng)用指癥： 缺乏細(xì)菌及上述 病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者??！ 主要指征 ： 細(xì)菌性感染 二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類(lèi)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物 ? 有條件的醫(yī)院， 抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù) 病原菌種類(lèi)及藥敏結(jié)果 而定。 177。目前投入市場(chǎng)超過(guò) 200種。目前氨基苷類(lèi)有 10余個(gè)品種。 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科 郭禹標(biāo) 抗菌藥物的合理應(yīng)用 —— 優(yōu)化抗生素治療策略 Optimal antibiotic therapy strategies ? 抗菌藥物的發(fā)展史與藥物分類(lèi) ? 抗菌藥物的濫用及耐藥問(wèn)題 ? 抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性 ? 抗菌藥合理應(yīng)用 ——優(yōu)化抗生素治療策略 – 抗菌藥物治療性應(yīng)用的原則 – 抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的原則 Outline 磺胺類(lèi) (百浪多息 ) ? 20世紀(jì) 30年代，磺胺類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)， 開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元， 使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制。 抗菌藥物的輝煌發(fā)展史 1928年弗萊明發(fā)明 青霉素 ， 1941年上市，標(biāo)志著人類(lèi)進(jìn)入 抗生素時(shí)代 青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！ ? 1944年鏈霉素問(wèn)世，用于結(jié)核病治療。 ? 1952年紅霉素問(wèn)世，近年來(lái)新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)有新發(fā)展； ? 60～ 70年代以來(lái)， β內(nèi)酰胺及喹諾酮類(lèi)開(kāi)發(fā)和應(yīng)用 ，抗 菌藥物 “ 大爆發(fā) ” 。 抗菌藥物 “大爆發(fā)” 各類(lèi)抗菌藥物分類(lèi) ? 青霉素類(lèi) ? 頭孢菌素類(lèi) β 內(nèi)酰胺類(lèi) ? 其他 β 內(nèi)酰胺類(lèi) ? 氨基糖甙類(lèi) ? 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) ? 喹諾酮類(lèi) ? 林可霉素類(lèi)和克林霉素 ? 糖肽類(lèi) ? 四環(huán)素 ? 氯霉素 ? 利福霉素 ? 其他抗菌藥物 抗菌藥作用機(jī)制 抗菌藥物特點(diǎn) 藥物 組織濃度 半衰期 藥代 /藥效模式 Β內(nèi)酰胺類(lèi) 低，可大劑量 短 時(shí)間依賴 氨基糖苷類(lèi) 低 23h 濃度依賴 大環(huán)類(lèi)酯類(lèi) 高 新品長(zhǎng) 時(shí)間依賴 氟喹諾酮類(lèi) 高 37h 濃度依賴 林可酰胺類(lèi) 高 45h 濃度依賴 青霉素類(lèi) ? 耐酸青霉素： 青霉素 Ⅴ 、苯氧青霉素 ? 耐酶青霉素： 甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林 ? 廣譜半合成青霉素： 無(wú)抗甲單胞活性：氨芐西林、阿莫西林 有抗甲單胞活性：羧芐、哌拉、替卡、美洛 ? 主要用于革蘭氏陰性菌的青霉素： 美西林、替莫西林 青霉素類(lèi)的抗菌譜 不產(chǎn)酶 G＋ 產(chǎn)酶葡 腸球 大腸、流感、 綠膿、 沙、痢、奇 沙雷菌 青 G +++ － 177。 － 耐酶青 ++ +++ － － － 氨青 ++ － ++ ++ － 哌拉 ++ － ++ +++ +++ 頭孢菌素 ? 具有青霉素類(lèi)優(yōu)良屬性 ? 廣譜，覆蓋常見(jiàn)致病菌 ? 耐酶、耐酸 ? 過(guò)敏少、輕 缺點(diǎn)：對(duì)腸球菌、脆弱類(lèi)桿菌差，價(jià)格稍貴 頭孢菌素分類(lèi) ? 一代 ： 對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但被 β 內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感 G+/G菌（金葡、大腸、肺克） ? 二代 ： 對(duì) β 內(nèi)酰胺酶 穩(wěn)定 ，綠膿耐藥 ? 三代 ： 對(duì) β 內(nèi)酰胺酶 穩(wěn)定， 組織分布好， MRSA、腸球菌耐藥，對(duì)腸桿菌科抗菌活性加強(qiáng)，但不動(dòng)桿菌常耐藥 ? 四代 ：對(duì) β 內(nèi)酰胺酶，尤其是 AmpC酶 穩(wěn)定，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力增強(qiáng) G＋ G－ 耐酶 血濃度 蛋白 腎毒性 其他 結(jié)合率 頭孢 Ⅰ 、噻吩 ++ ++ 中 中 中 單低 體內(nèi)代謝 頭孢 Ⅱ 、噻啶 +++ +++ 不耐 高 低 明顯 入 CSF 頭孢 Ⅳ 、氨芐 +~++ + 耐 低 低 低 頭孢 Ⅴ 、唑啉 +++ +++ 耐 高 高 單低 頭孢 Ⅵ 、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 無(wú)鈉、口服 + 注射 第一代頭孢 第二代頭孢 對(duì)產(chǎn)氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用 呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入腦 替安 Cefotian 難入腦 孟多 Cefamandole 出血傾向 腸桿菌科 綠膿 耐酶 排泄 其他 噻肟 ++++ + 耐 腎 肝內(nèi)代謝 哌酮 ++ +++ 不耐 肝膽 出血傾向 曲松 ++ ~ +++ ++ 耐 肝膽 半衰期長(zhǎng)， 入 CSF多 他定 +++ ++++ 耐 腎 免疫缺陷 者感染 第三代頭孢 腦膜炎患者靜滴 2g后平均藥物濃度 (mg/L) 藥物 CSF CSF/血清 呋辛 他定 噻肟 曲松 ? 廣譜，四代，對(duì)綠膿有效 ? 對(duì)廣譜 b內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力 ↓，膜穿透 ↑ ? 對(duì)金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌 (