【正文】 193—215；(b)V D Romanenko，V P Kukhar．Chem．Rev．，20116，106，38683965；(c)RF Pratt．Science,1989，246，917919；(d)A Peymen，W Stahl，K Wagner，D Ruppert，K，H Budt．Bioorg．Med．Chem．Lett．，1994，4，260 12604；(e)A B Smith，K M Yager，C M Taylor．，Am．Chem．Soc，1995，l 17，10879—10888；(f)D V Patel，K Rielly—Gauvin，D E Ryono，C A Free，W L Rogers，S A Smith，J M DeForrest，R SOehl，E W Petrillo．，Med．Chem．，1995，38，45574569．【2】(a)廖本仁，洪鏞裕．化學通報，2001，2，102—108；(b)張建鋒，崔占偉，苗志偉等．Chinese Journal礦Organic Chemistry,2008，28，946953；(C)Allen J，Atherton F R，Hall M J，et a1．Nature,1978，272，5658；(d)Kiyos hi Yamauchi．Journal ofSynthetic Organic Chemisry,Japan．，1988，46，654656；(d)Allen J G， Atherlon F R．Nature,1978，?刀，5 6；(e)Stowasser B，Budt K H，Li J Q，Peyman A， Ruppert D．Tetrahedron Lett．，1992，33,6625；(f)Atherton F R，Hall M J，Hassal C H，Lambert R W，Lloyd W Y，Ringrose P S．Antimicrob．Agents Chemother,1979，1 5，696．[3】(a)D Enders，L Tedeschi，J W Bats．Ange彬Chem．Int．Ed,2000，39，4605；(b)FA Davis，S Lee，H Yah，D D Titus．Org．Lett．，2001，3，1757；(c)K M Yager，C MTaylor，A B Smith．J Am．Chem．Soc，1994，l 1 6，9377—93 78；(d)I M Lefebvre，S AJr，Evans．，Org．Chem．，1997，62，75327533；(e)F A Davis，S Lee，H Yan，D DTitus．Org．Lett．，2∞1，3，1 7571 760．【4】(a)H Groger，B Hammer．Chem．Eur．Z 2000，6，943948；(b)P Merino，EMarques—Lopez，R P Herrera．Adv．Synth．Catal，2008，350，l 1 951208；(C)P SBhadury H Li．Synlett,1 108合之有類地僅本成光一限似獲．論，學。此于兩金有旋成文結酯和探合類屬化的為旺不索成．學相生．對新光同手計比物稱氨的學催性量具化合基成不活化配有學膦研對性劑體更和究酸稱0方和好藥進【酯合面手誘的物展．作成綜性導生化氨為方述有合理學基天法了機成功領膦然以不小和能域酸氨高對分不。(OPh)一I —zP州h／父CR。1 ∽％。將Ot．氨基膦酸酯還原成Ot．氨基膦酸時，ee值保持不變(其合成路線見Scheme 1．17)。當換用氫化奎寧定1．14催化時以同樣高的收率和ee值獲得了(R)噸．氨基膦酸酯。R’]一R}HNcatalyt：Mg(1 a)29咐』+Ph2P(O)HR／＼PPhP、o+MgRlII‘PhJ nO胙夯Ph。發(fā)現(xiàn)經不同處理的手性聯(lián)萘磷酸對反應的對映選擇性的影響顯著，不經鹽酸洗滌而是過硅膠柱的磷酸對反應有更好的立體選擇性，另外磷酸的鎂鹽比鈣鹽又具有更好的對映選擇性。反應對映選擇性的提高，是由奎寧的剛性骨架使得親核試劑從亞胺雙鍵的一側進攻比較有利來決定的(見Scheme 1．14)。亞胺與奎寧上的OH
浙江大學碩士學位論文 第一章Ⅱ．氨基膦酸酯的不對稱合成研究進展形成氫鍵，雙鍵被活化。在最優(yōu)條件下以中等到優(yōu)秀的收率和最高94％的ee值得到旺一氨基膦酸酯(其合成路線見Scheme 1．13)。DCM54％Scheme 1．13 CAN水解還原Ot．氨基膦酸酯2006年，Pettersen等【27】報道了一種簡單而高效合成高對映選擇性的0L一氨基膦酸酯的方法，即以奎寧1．11做催化劑，催化NBoc亞胺與亞磷酸二乙酯的不對稱催化氫化磷?；磻?。NHPMP
焉一 RF瞞(√R 168。最后得到的產物經水解反應以較高的 收率獲得相應的0【．氨基膦酸(Scheme 1．12)，ee值依舊保持。
2008年，List課題組126】利用與Akiyama課題組相類似的手性布朗斯特酸催化劑直接催化儀．支鏈醛、芳香胺和亞磷酸二異戊酯三組分的Kabachnik—Fields反 應，得到相對應的0【．氨基膦酸酯(Scheme 1．11)，反應速度和對映選擇性都很良好． 其中，選用催化劑為位阻很大的催化劑1．10時，dr高達16：1，el高達96：4，產率為 86％。當用苯甲醛衍生的亞胺時，由于,Re面進攻的 過渡態(tài)狀態(tài)不穩(wěn)定而使ee值降低，這與測試結果也相符。在此反應中，手性磷酸作為Bronsted酸和Lewis堿的雙功能催化劑，手性磷酸的
浙江大學碩士學位論文第一章靜氨基膦酸酯的不對稱合成研究進展Bronsted酸和Lewis堿部分分別活化醛亞胺的雙鍵和亞磷酸酯，從而形成一個九 元環(huán)的兩性離子的過渡態(tài)。一v
Dm竺h一孔一一168。利用1．9催化亞磷酸酯與亞胺進行磷酰化反應，在室溫下，間二甲苯作溶劑，亞磷酸二異丙酯與肉桂醛和對甲氧基苯胺衍生的亞胺加成生成0【．氨基膦酸酯(Scheme 1．11)，取得理想的收率和良好到優(yōu)秀的對映選擇性(最高ee 90％)。』療a，q
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H+人112(1 atml
Pd／C(20m01％)。采用硫脲1．8做催化劑，首先篩選出效果最好的亞磷酸酯然后與各種亞胺加成，發(fā)現(xiàn)脂肪族和芳香族的亞胺均具有優(yōu)秀
浙江大學碩士學位論文 第一章洳氨基膦酸酯的不對稱合成研究進展的產率(90％以上)和優(yōu)秀的對映選擇性(ee最高達99％)。下面對有機小分子催化a．氨基膦酸酯的不對稱合成做一下總結。Scheme 1．8 1．7催化旺．氨基膦酸酯的合成：k墅HNHz亨OH曠如弋∥凸IⅦOCHH：2CcFF3。cH2cF31 eq1．2 eqR入岔_．OocC HH22cC FF33O。fi39。基勵Ut．Bu勘U 一 日一D 一噸岱‘1．et．Bu階冷跗審階5竺委A一訃．重mC一，、 玎耕冷嘲審盧寫之==LON并且該反應具有850／098％的高收率和ee值為880／o～98％的很高的對映選擇性。4hTHF．一1 50c．24hR人P／一OoMMeeI|O
州Q呲削_《：Scheme 1．7 1．S催化一鍋法反應2008年，Yamamoto課題組【20】將其課題組己有的有機小分子配體1．6(TBOxH)與二乙基氯化鋁合成出金屬Al的配合物1．7，應用于催化亞磷酸酯4
浙江大學碩士學位論文 第一章E．氨基膦酸酯的不對稱合成研究進展和亞胺的Pudovik反應。
ArQN一，Arcatalyst(1 0m01％)HNOIIR人陟Me≥★【，———+r黛№THF，．1 5。此外，當催化脂肪族的醛、芳香族苯胺、亞磷酸二甲酯一鍋法反應時，仍然得到86％39?！狹S，3A HTIP(2eq)1．3NH ODCM．瀘CTroc1．4Scheme 1．S Cu(OTf)2／diamine催化Ⅱ一氨基膦酸酯合成2007年，Saito等【19】用常規(guī)的方法制備出光學活性的金屬鋁配合物1．5，并將其應用于亞胺的不對稱磷酰化反應，制備出Ct．氨基膦酸酯類化合物。最優(yōu)條件下得到70％～88％的產率3175％～96％的ee值。他們發(fā)現(xiàn)加入HFIP(六氟異丙醇)和分子篩(MS，3 A)可以降低這一作用從而明顯的提高反應的產率Flee值。As氣一Scheme 1．4(句YbPB催化環(huán)狀u氨基膦酸酯的合成2004年，Kobayashi等【18]I主lCu(OTf)2和手性二胺混合得到Cu(II)配合物的催
浙江大學碩士學位論文 第一章n．氨基膦酸酯的不對稱合成研究進展化劑，催化肛?；鶉崳畞啺坊⑺狨ズ拖┐脊柰榈姆磻铣沙隽艘幌盗?【．氨基膦酸酯的衍生物(Scheme 1．5)。
R1效R1姒R2珊R2R2丑鼉QIu(H3C0)PHO￡Dq‘7．7‘‰；：。并對該反應的機理進行探討，提出了催化劑的結構模型。產物的立體構型仍為㈤型。研究發(fā)現(xiàn)，采用∽．YbPB催化效果最好。
浙江大學碩士學位論文第一章n．氨基膦酸酯的不對稱合成研究進展★一K卜＼叫／飛／●★
◇琴K二】，＼V?、一‰√n驢n1．1LnPB配合物1996年，Groger等【15】發(fā)展了上述方法，首次進行了環(huán)狀亞胺2,2，5，5．四甲基噻唑啉1．1的不對稱磷酰化反應研究。在室溫，LnPB用量為10％，溶劑為甲苯：四氫呋喃=7：1的最優(yōu)條件下得到70％的收率和最高96％的ee值。主要有通過C．P鍵【10】、C．N鍵【ll】、C．C鍵【12】和C．H鍵【13】的形成來實現(xiàn)光學活性q．氨基酸酯的合成，己經取得了較為滿意的結果(2b】。■’，680C三0．250CMel orMOMBr!
Ph毫盧h h囂18。__________l催化氫化后得到產率為94％，ee值為96％的手性儀．氨基膦酸。用商業(yè)易得的光學活性的0【．氨基酸為起始原料，首先將氨基酸酯化，而后與醛加成制備亞胺，再在Lewis酸MgBr2和ZnCl2以及質子酸TFA的催化下與亞磷酸二乙酯生成旋光性的0【．氨基膦酸，此法雖然加快了反應速度，但是并沒明顯提高反應的對映選擇性?！哼膊? 慧一丫孫 嘻～：孫
Scheme 1．1首次a．氨基膦酸合成路線
浙江大學碩士學位論文 第一章旺．氨基膦酸酯的不對稱合成研究進展Smithta]等改進了此方法，改用LiPO(OEt)2與亞胺進行加成，把異構體的比例提高到5：1，但是分離大規(guī)模異構體的工作量很大【2】。(C 2．0 1 N NaOH)的a氨基膦酸，換用(|回一(+)一儀甲基芐胺時得到的是左旋的Ⅱ氨基膦酸(Scheme 1．1)。首先苯甲醛與光學純的∽．()．0【甲基芐胺縮合制備成亞胺，再在140。本文簡單的舉例0c．氨基膦酸酯化學計量的不對稱誘導合成后，主要對a．氨基膦酸酯不對稱催化合成進展進行綜述。該方法只需要用少量的手性催化劑即可獲得光學純度很高的q．氨基膦酸酯，顯示出了手性催化劑在0【．氨基膦酸酯的不對稱合成方面廣闊的應用前景【2a]。傳統(tǒng)上，手性僅．氨基膦酸衍生物的制備主要是依靠分離消旋體，以及采用化學計量的光學純的原料或手性輔劑誘導合成，這些已經取得了一定的令人滿意的結果【3】。發(fā)現(xiàn)其具有重要的生理功能，如抗HIV病毒、抑制細菌增長、 抗腫瘤功能以及抑制酶的活性等。4．用分子碘催化苯甲醛、苯胺、與D．酮酯的一鍋法多組分反應，制備出6個高度官能團化的四氫吡啶類化合物。以光學純的螺環(huán)二酚為原料，經酚羥基的MOM保護、鄰位碘代以及脫MOM保護合成出6,6’．二碘代物，然后在Pd／C的催化下與相應的芳基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，以優(yōu)秀的產率得到6,6’．位芳基衍生化產物，最后通過磷酸化制備出5個手性螺