【正文】 甾體抗炎藥，會(huì)使胃酸分泌過(guò)多，導(dǎo)致潰瘍甚至出血。 ?現(xiàn)代的研究認(rèn)為藥物被吸收后全身分布，在抑制炎癥部位的前列腺素的合成的同時(shí)，也抑制了胃粘膜中前列腺素的合成。 ?非甾體抗炎藥大都具有胃腸道刺激的副作用，而且這種副作用與抗炎作用是平行的。 ? COX2：在機(jī)體組織內(nèi)分布很少，但在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人的滑液中可測(cè)到，其基因可因細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、致炎物質(zhì)刺激而突然表達(dá)。 COX2 需經(jīng)誘導(dǎo) 各種損傷因子 細(xì)胞因子 ? 生成蛋白酶， PG,致炎介質(zhì) 炎癥 AN H UITCM ? COX1：廣泛分布各種組織中，正常情況下保持著穩(wěn)定的水平，各組織產(chǎn)生的 PG也保持著相對(duì)恒定的濃度，以保證細(xì)胞的正?；钚?。 C O O HSOFC O O HSF代 謝活 性 產(chǎn) 物雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium NHC IO N aC IO2[(2,6二氯苯基 )氨基 ]苯乙酸鈉 雙氯芬酸鈉的理化性質(zhì) ?淡黃色結(jié)晶，無(wú)臭； ?易溶于水、乙醇； NHC IO N aC IO雙氯芬酸鈉的藥效 ?1974于日本上市 ,120個(gè)國(guó)家先后使用 ?抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)痛活性為 Aspirin的40倍，解熱為 350倍。舒林酸 C O O HSOF 抗炎效果是吲哚美辛的 1/2，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于吲哚美辛 Prodrug ?起效慢、作用時(shí)間長(zhǎng)。 利 用 插 烯 原 理 在 羰 基 和 苯 環(huán) 之 間 引 入 乙 烯 鏈 ， 得 到吲 哚 拉 辛 ， 仍 有 抗 炎 活 性 。1 位 N 酰 基 化 比 烷 基 化 的 抗 炎 活 性 強(qiáng) ， N 芳 酰 化 的 活 性 較 好 。2 位 甲 基 取 代 比 芳 基取 代 的 活 性 強(qiáng) 。 C NO HH3C OC H3OC IOIndometacin的代謝 NO HH3C OC H3O1235C IO10%,OGlu 50%,OH 酰胺水解 口服吸收迅速， 23小時(shí)達(dá)峰值 * G l u 為 葡 萄 糖 醛 酸Indometacin的藥效 ?消炎鎮(zhèn)痛 為保泰松的 25倍：對(duì)炎癥疼痛有顯著的效果 ?解熱 強(qiáng)于阿斯匹林：癌癥發(fā)熱和其他不易控制的發(fā)熱 ?副作用大， 3050% ?胃腸道刺激和引起潰瘍； ?頭痛、眩暈和造血系統(tǒng)損害； 吲哚美辛： ?作用機(jī)制：不是對(duì)抗 5羥色胺，而是抑制前列腺素的合成 ?對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響大：精神抑郁，幻覺，精神錯(cuò)亂等。若 將 氨 基 移 到 羧 基 的 對(duì) 位 或 間 位 ， 與 水楊 酸 結(jié) 構(gòu) 相 似 度 降 低 ， 活 性 消 失 。 如 甲氯 滅 酸 的 作 用 強(qiáng) 于 氯 滅 酸 ， 因 為 鄰位 有 取 代 基 ， 兩 個(gè) 苯 環(huán) 不 能 共 平 面， 更 適 合 與 受 體 結(jié) 合 。 1 9 4 7 年上 市 的 第 一 個(gè) 芬 那 酸 類 藥 物 ， 抗 炎 活 性 是 保 太 松的 1 . 5 倍 。 ?乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶 ?176。二 .鄰氨基苯甲酸類 :芬那酸類 O HNHOO HO HO 電子等排原理 芬那酸類藥物 ? O HNHR 2 R 3OR 1R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸 R2=R3=CH3 甲芬那酸 R3=CF3 氟芬那酸 R1=CI 氯芬那酸 C O O HN H A r甲氯芬酸 甲芬酸 氟芬酸 氯芬酸 甲芬那酸 Mefenamic acid O HNHO2[（ 2， 3二甲基苯基）氨基 ]苯甲酸 與水楊酸類藥物相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，且副作用較多，如胃腸道刺激、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少性紫斑以及神經(jīng)癥狀等，在臨床上應(yīng)用已大大減少?！?二 羰 基 結(jié) 構(gòu) 增 強(qiáng) 4 位 氫 原 子 的 酸 性 。 OH OOO HO H氫 化 可 的 松C O O HC H 3H 3 CC H 3布 洛 芬非甾抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型 ,5吡唑烷二酮類 ,2苯并噻嗪類 一 .吡唑酮類 : ? 1946，瑞士科學(xué)家 ? 保泰松，酸性，抗炎活性．治療關(guān)節(jié)炎的一大突破。 臨床用于抗炎的藥 ?：長(zhǎng)期和大量使用有胃腸道反應(yīng)或造成凝血 ? 40 年代：糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，副作用嚴(yán)重 ? 60年代：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，安全性好；吡羅昔康、雙氯滅痛、萘普生 抗炎藥的分類 ?：腎上腺皮質(zhì)激素，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生鈉潴留，導(dǎo)致水腫，突然停藥有反跳現(xiàn)象。 ? 預(yù)后不同：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療后關(guān)節(jié)無(wú)變形遺留。 ? 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎往往侵犯小關(guān)節(jié)（掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)），也會(huì)侵及其他大小關(guān)節(jié)，晚期往往造成關(guān)節(jié)畸形。 ?病因不同：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是鏈球菌感染造成，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是多種原因引起的關(guān)節(jié)滑膜的慢性類風(fēng)濕癥狀 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎根本的區(qū)別： ? 癥狀不同：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常見累及大關(guān)節(jié)（膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等），不造成關(guān)節(jié)畸形。 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎根本的區(qū)別： ?發(fā)病情況不同：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎初發(fā)年齡以 917歲多見，男女比例相當(dāng)。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ? 是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，屬自身免疫炎性疾病。 ?滑膜炎持久反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。 ?輕度或中度發(fā)熱，游走性多關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)多為膝踝、肩、肘腕等大關(guān)節(jié)。 ?臨床以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛為特征。 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ?一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥。 ?非甾體抗炎藥主要用來(lái)治療 膠原組織疾病如風(fēng)濕性 、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ， 風(fēng)濕熱 ， 骨關(guān)節(jié)炎 ， 紅斑性狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病 。 ?非甾體抗炎藥物的作用機(jī)理主要是抑制COX， 減少前列腺素的合成 ， 從而起到了抗炎的作用 。 ?前列腺素 （ Prostaglandins） 是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì) 。 長(zhǎng)期服用會(huì)引起腎臟損害，粒細(xì)胞減少，藥物熱和過(guò)敏性皮疹。 該品起效快，強(qiáng)，適用兒童退熱。制成鈉鹽，水溶性增大。 NNOC H 3H3 CP h NC H 3C H 2 S O 3 N a安乃近 白色或微黃色的結(jié)晶。但可引起白細(xì)胞減少 及粒細(xì)胞缺乏等不良反應(yīng)，現(xiàn)已被淘汰。 1884年發(fā)現(xiàn)了安替比林（ Antipyrine） 具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，并應(yīng)用于臨床，但由于毒 性大，又被淘汰。 典 型 藥 物H OHNOC H 3H 2 OH / O H