【正文】 物質(zhì)被活化，變成活性形式 。 cocaine procainamide X＝ NH procaine X＝ O 第四節(jié) 第 Ⅱ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅱ biotransformation ? 第 Ⅱ 相生物轉(zhuǎn)化又稱 結(jié)合反應(yīng)（ conjugation） ，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第 Ⅰ 相的藥物代謝產(chǎn)物中。 ? 體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一 。偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無(wú)毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。 CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過(guò)渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。在代謝過(guò)程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會(huì)和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。 sulfasalazine sulfapyridine 5aminosalicylic 三、脫鹵素反應(yīng)（ dehalogenation） ? 在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過(guò)程。 例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶（ sulfasalazine）在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶（ sulfapyridine）和 5氨基水楊酸（ 5aminosalicylic）。氧的存在通常也會(huì)抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。 還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。還原是一個(gè)多步驟過(guò)程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。脂肪族和芳香族不對(duì)稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個(gè)手性羥基，主要是 S構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖藥乙酸己脲（ acetohexamide）經(jīng)代謝后以生成 S（ ?） 代謝物為主；鎮(zhèn)痛藥 S（ +） 美沙酮（ methadone）經(jīng)代謝后生成 3S， 6S?（ ?） 美沙醇。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。 ? （ 3） S氧化反應(yīng)： 硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫 S烷基代謝外，還會(huì)在黃素單加氧酶或 CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會(huì)被進(jìn)一步氧化生成砜。這些 S氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見(jiàn)于硫代酰胺和硫脲的代謝。 6methylmercaptopurine mercaptopurine ? （ 2）氧化脫硫： 氧化脫硫反應(yīng)主要是指對(duì)碳 硫雙鍵（ C=S）和磷 硫雙鍵（ P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳 氧雙鍵（ C=O）和磷 氧雙鍵（ P=O）。 ? （ 1） S脫烷基： 芳香或脂肪族的硫醚通常在 CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化 S脫烷基生成巰基和羰基化合物。 5． 含硫化合物的氧化 ? 含硫原子的藥物，相對(duì)而言比含氮、氧原子的藥物少。 4． 含氧化合物的氧化 ? 含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行 O脫烷基化反應(yīng)。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反應(yīng)，得到的是 N羥基化合物；而叔胺的酰胺不進(jìn)行N氧化反應(yīng)。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團(tuán)，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、 DNA及 RNA反應(yīng)生成烷基化的共價(jià)鍵，產(chǎn)生毒副作用。如果在正常情況下，用過(guò)氧化氫氧化賽庚啶，則可以得到 ?和 β 兩種 N氧化物。 ? 叔胺經(jīng) N氧化后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的 N氧化物，而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)，如抗高血壓藥胍乙啶（ fuahidine），在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成 N氧化物。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無(wú) ?氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。或產(chǎn)生毒副作用，例如上述的利多卡因的代謝以及 N異丙甲氧明（ Nisopropylmethoxamine）經(jīng)脫 N烷基后生成甲氧明（ methoxamine），會(huì)引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。對(duì)于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。 ? 胺類化合物氧化 N脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含 ?氫原子的基團(tuán)。 ? 是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即 ?氫原子），該 ?氫原子被氧化成羥基，生成的 ?羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會(huì)發(fā)生自動(dòng)裂解。 處于羰基 ?位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥 地西泮（ diazepam），經(jīng)代謝后生成替馬西泮（ temazepam） 地西泮 替馬西泮 3． 含氮化合物的氧化 ? 含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生 N脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生 N氧化反應(yīng)。如降血糖藥乙酸己脲（ acetohexamide）代謝生成環(huán)己基 4羥基化產(chǎn)物。 ? 烷烴化合物除了 ω 和 ω 1氧化外，還會(huì)在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥（ amobarbital）的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。 ? 長(zhǎng)碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱 為 ω 氧化 ；氧化還會(huì)發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱 ω 1氧化 。 酶在催化時(shí)具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。如甾體化合物炔雌醇會(huì)發(fā)生這類酶去活化作用。 ? 炔烴類反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。 ? 烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。 ? （ 2）含烯烴和炔烴藥物的代謝： 由于烯烴化合物比芳香烴的 ?鍵活性高，因此烯烴化合物也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物。 ? 若兩個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。 ? 和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。 ? 氧化反應(yīng)（ oxidations） ? 還原反應(yīng)（ reductions） 脫鹵素反應(yīng)（ dehalogenation） ? 水解反應(yīng)（ hydrolysis） 第 Ⅰ 相的生物轉(zhuǎn)化 phase Ⅰ biotransformation 一