【正文】 CETP活性缺乏或顯著降低。體外實驗： CE在LCAT底物 HDL中的聚集及增加，可抑制 LCAT活性。在 PL轉(zhuǎn)移至 HDL后，游離膽固醇再從 CM及 VLDL表面轉(zhuǎn)移至 HDL表面，這就為 LCAT提供了所需的兩種底物。 ? 能封閉活性中心 Ser羥基的化合物如二異丙基氟磷酸、二乙基硝基苯磷酸、苯磺酰氯等亦能抑制 ? 重金屬離子 Ag+、 Cd2+、 Zn2+也能抑制 ? 反應(yīng)產(chǎn)物 CE及溶血卵磷脂能抑制 LCAT催化機制 ? 新生的 HDL呈雙脂層圓盤狀，含磷脂及游離膽固醇，不含 CE，在 LCAT的作用下，形成疏水性較強的 CE，而進入 HDL內(nèi)核，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閱沃瑢拥那驙?，新?HDL即轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓?HDL3及 HDL2, ? 卵磷脂主要由 VLDL及 CM在 LPL作用下脂解后釋出，游離膽固醇則由肝外組織細胞膜及 LDL提供 ? 家族性 LCAT缺乏癥、魚眼病 四、血漿脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白 ? Lipid transfer protein， LTP ? Cholesterol ester transfer protein， CETP ? LTP是血漿中一類特殊蛋白質(zhì)，促進 PL、 CE及 TG在脂蛋白之間相互轉(zhuǎn)運及交換 ? ? 將人血漿保溫，引起 TG由 VLDL向 LDL及 HDL轉(zhuǎn)移，而 CE則由 HDL及 LDL向 VLDL轉(zhuǎn)移 ? 64kD,25kb,16個外顯子， 16q1221,493aa,疏水性糖蛋白，疏水 aa44％ ? CETP可能作為脂質(zhì)的載體，在脂質(zhì)供給體及接受體脂蛋白之間交換 ? apoAI、 apoE及去脂酸的 Alb能抑制 CETP活性，可與 CETP競爭與脂蛋白表面位點的結(jié)合，或修飾 CETP的結(jié)合位點。 ? 一般血漿不含 HL，肝素可使 HL釋放入血 ? 476aa， 51kD，與 LPL、胰脂酶有高度同源性， 15號染色體 ? HL同時具有 TG脂酶、甘油一酯脂酶和磷酸酶的活性， ? 最適 ～ ， 1mol/L NaCl有激活作用，不需apoCⅡ 激活，不同免疫原性， Ca2+增加活性，氯丙嗪抑制 Ca2+作用，魚精蛋白不抑制 ? 體外： HL可水解各種脂蛋白（ CM、 VLDL、LDL、 HDL）的 TG，釋出 FFA ? 體內(nèi)：主要作用于 HDL及 IDL ? HL選擇性作用于 HDL2，磷脂水解 ? HL還可作用于 IDL，生成不含 TG的 LDL ? 雌激素抑制 HL，使血漿 HDL2升高，雄激素刺激 HL活性，使 HDL2降低， 三、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶 ? Lecithin:cholestreol acyltransferase， LCAT) ? 催化膽固醇酯化，催化卵磷脂分子中 Sn2位不飽和脂酸轉(zhuǎn)移至脂蛋白分子表面的游離膽固醇生成膽固醇酯（ CE)及溶血卵磷脂 ? 主要肝實質(zhì)細胞合成，分泌入血漿，小腸少量 ? 50％存在于 HDL， 35％ VHDL， 1％ LDL ? 半壽期 ? 純化的 LCAT極不穩(wěn)定 ? 65～ 66kD，含糖 24％， 5種異構(gòu)體 ? 6個外顯子， 5個內(nèi)含子， 16q22 ? 1550b， 416aa ? 21％ α 螺旋， 24％ β 片層， 55％不規(guī)則，Glu154～ Lys173雙性 α 螺旋 ? 活性中心： Ser181OH,Cys31SH,Cys184SH及 His,SH重要 LCAT催化反應(yīng)的因素 ? (1)底物特異性 ? 卵磷脂唯一供體，對卵磷脂 Sn1及 Sn2位脂酸有選擇性，二位均為亞油酸 (18:2)的卵磷脂為最適底物。 ? LPL對不同碳鏈長短的 TG水解活性依次為8:010:012:06:014:018:0 ? LPL對不飽和脂酸所構(gòu)成的 TG水解活性依次為 18:118:318:214:016:018:0 apoCⅡ 對 LPL的激活 ? LPL:apoCⅡ ＝ 1:1時， TG水解速度達到最大。 二、載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型 (一 )基因多態(tài)性概念 (二 )載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)特點 ? 5’末端非翻譯區(qū)－內(nèi)含子 1－外顯子 1－信號肽－內(nèi)含子 2－功能蛋白－內(nèi)含子 3－成熟肽－ ? 幾個基因相接很近，呈緊密連鎖狀態(tài) 第三節(jié) 脂蛋白受體 ? 脂蛋白受體決定了血漿中各種脂蛋白的代謝去向；決定了血漿脂蛋白的水平，決定了該組織、細胞攝取脂蛋白的種類和量 一、 LDL受體 ? 糖蛋白， 836aa， 115kD， 18個 O2個 N連接寡糖， 5個域 ? 域 Ⅰ ：富 Cys,負電荷簇與配體 apoB100或 apoE中帶正電荷相結(jié)合 ? 域 Ⅱ ：與小鼠上皮細胞生長因子前體高度同源 ? 域 Ⅲ ：連接糖鏈，支撐作用 ? 域 Ⅳ ：跨膜 ? 域 Ⅴ ：胞漿 ? 4個結(jié)合位點，即結(jié)合 4 個 apoB100,1個 apoE ? ， 18個外顯子， 17個內(nèi)含子， 19號染色體 LDL受體與脂蛋白代謝 ? CM殘粒通過 LDL受體被肝攝取 ? VLDL及殘粒的攝取 二、 VLDL受體 ? 域 Ⅰ ：配體結(jié)合結(jié)構(gòu)（ 55％相同） ? 域 Ⅱ ： EGF前體結(jié)構(gòu)（ 52％相同 ? 域 Ⅲ ：含糖基結(jié)構(gòu)（ 19％相同） ? 域 Ⅳ ：跨膜結(jié)構(gòu)（ 32％相同） ? 域 Ⅴ ：胞液結(jié)構(gòu)（ 46％相同） ? LDL受體對含 apoB100的 LDL，含 apoE的 VLDL、β –VLDL、 VLDL殘粒高親和 ? VLDL受體僅對含 apoE 的脂蛋白 VLDL、 β –VLDL、 VLDL殘粒高親和，對 LDL則顯著低親和 ? VLDL受體肝內(nèi)無，廣泛分布于心肌、骨骼肌、脂肪細胞 三、 LDL受體相關(guān)蛋白 ? LDL receptorrelated protein,LRP ? 4526aa，胞外 4400aa ? apoE受體 四、 HDL受體 ? 100～ 120kD， 1268 ? HDL受體功能主要為參與細胞內(nèi)和細胞膜的膽固醇的外流 五、清道夫受體 ? 體外：乙?；?LDL可以非常高的速率被巨噬細胞攝取，導(dǎo)致巨噬細胞堆積脂類，并呈泡沫樣外觀。含唾液酸多，負電荷，比 LDL更易結(jié)合 ? 設(shè)想： LP(a)進入動脈壁，可與纖維蛋白的 Lys結(jié)合，復(fù)合物沉積在動脈壁而變硬。 apo(a)含二種， 1個 Ⅴ37 個 Ⅳ ，還有一 Cys，可與 apoB100形成 SS (a)的生理功能 ? (1)抑制纖維蛋白溶解，促進血凝 ? (2)促進所攜帶的 CE為組織細胞攝取利用：介導(dǎo)與 LDL受體結(jié)合，也促進動脈粥樣硬化斑塊形成。 ? 與纖維蛋白溶酶原（ 791aa）堿基序列高度相似， apo(a) 4529aa ? 兩類結(jié)構(gòu)域： ? ① Ser蛋白水解酶樣， C端，與纖溶酶原高度相似（ 94％），纖溶酶原 Arg560Val561可被裂解成活性的纖溶酶，而 apo(a)Ser代替 Arg。 β VLDL是 CM或 VLDL在 LPL作用下，其內(nèi)核 TG水解后的代謝產(chǎn)物。小部分 apoE可與 apoAⅡ 形成復(fù)合體 ? 299aa， 34145（ apoE2）， Arg10％多精肽，糖蛋白， Thr194β O糖苷鍵與唾液酸相連 ? E E E4異構(gòu)體，三個等位基因 ? 主要由肝臟合成，腦、腎、骨骼、腎上腺、巨噬細胞少量 ? Arg→Cys ，與 Ⅲ 型高脂血癥有關(guān)，引起電泳遷移率不同，與受體結(jié)合活性改變 ? 3597bp， 4個外顯子， 3個內(nèi)含子 ? ? 62％ α 螺旋（雙性）， 9％ β 片層， 11％ β 轉(zhuǎn)角， 18％不規(guī)則 ? (1)在膽固醇代謝中的作用： HDLc是 HDL獲得膽固醇及酯以及 apoE后形成的。 ? 3133bp， 4外顯子， 3內(nèi)含子 ? 11q23 生理功能 ? 抑制 LPL活性：被吸附于底物的表面，阻礙與酶的結(jié)合 ? 抑制肝 apoE受體功能：競爭性抑制 apoE與其受體的結(jié)合，阻礙肝臟對 CM殘骸及β VLDL的攝取 ? 抑制肝臟 HDL受體功能：抑制肝臟對 HDL的攝取 (六 )載脂蛋白 D ? 主要分布于 HDL， 5％ ? 169aa， 33kD， 5％ α 螺旋，含糖 18％，三種異構(gòu)體， ? 生理功能未知。常染色體隱性遺傳 ? (2) apoCⅡ 含量正常，但缺乏激活 LPL功能：C端缺 5aa，嚴重高 TG血癥 ? (3)不影響功能的突變 Lys55→Glu55, 黑人12％ Ⅲ ? 占 VLDL50％， HDL2％ ? 79aa， 8764D，糖蛋白， Thr74β O糖苷鍵與寡糖側(cè)鏈相連。推測是 LPL的變構(gòu)修飾劑，使LPL的催化部位與 TG結(jié)合，促進脂解 ? 還可抑制肝脂酶，肝脂酶催化經(jīng) LPL作用后 CM及 VLDL殘余顆粒中 TG的水解， apoC Ⅱ 亦可能參與 CM、 VLDL殘余顆粒的清除。 ? 功能 ： 激活 LCAT,參與膽固醇的酯化，促進 HDL的成熟 Ⅱ ? CM14%,VLDL7～ 10%,HDL1～ 3% ? 79aa， 9110D，含較多極性 aa，不含 Cys、His ? 二個功能結(jié)構(gòu)域： C端 56～ 79aa，激活 LPL所必需； 44～ 55aa，具有結(jié)合磷脂的功能 ? ? apoCⅡ 具有激活 LPL作用， 55～ 78aa必需，C端 3aa不可缺少。先合成含 26aa信號肽的前肽 (83aa)，在胞漿被切除，在高爾基體被組裝成 VLDL或 HDL，分泌入血。 3500位密碼子 CGC→CAG ，導(dǎo)致Arg→Gln ? (1)維系 VLDL、 LDL及 CM的結(jié)構(gòu)，結(jié)合及轉(zhuǎn)運脂質(zhì) ? (2)可與肝素及特異蛋白聚糖結(jié)合： 7個結(jié)構(gòu)域，富含堿性 aa，