【正文】 體分類： 受體激動 3. αβ受體激動劑 H OH OHNC H 3O HHO HHC H 3H NHC H 3H OHNO HH OC H 3C H 3H OHNH OO HC H 3C H 3C H 3H OH ON H 2O HH（一）構(gòu)效關(guān)系 XHCHCY R 1N H R 2基本骨架為 β苯乙胺。 M 膽堿 受 體 拮 抗 劑 作 用 于 M 受 體 ，抑 制 腺 體 分 泌 ，擴 瞳 ，所 以 病 人 用 后會 產(chǎn) 生 口 干 ，視 力 模 糊 等 癥 狀 。對 于 5 個 結(jié) 構(gòu) 的 選 擇 ，后 兩 個 結(jié) 構(gòu) 一 個 有 氧 橋 有 中 樞 作 用 ，一 個 是 季 銨 鹽 類 脂 溶 性 不 好 排 除 。 并 應 考 慮 藥 劑 學 因 素 。 案例題 2 ? 病 人 病 情 為 角 膜 炎 ， 醫(yī) 生 希 望 使 用 M受 體 拮 抗 劑 的 油 膏 劑 型 進 行 治 療 。 ? 解 磷 定 ：靜 注 。達 到 治 本的 目 的 。 ? 解 磷 定 是 肟 類 化 合物 ，與 磷 酰 化 AchE 的 磷 原 子 親 和 力 較 強 ，恢 復 酶 活 力 。 ? 膽 堿 受 體 拮抗 劑 可 以 與 AchR 可 逆 結(jié) 合 ，但 不 發(fā) 揮 作 用 ，從 而 緩 解 Ach 的 作 用 。 造 成 M 樣 癥 狀 突 出 。 釋 造 成 這 個 農(nóng) 民 癥 狀 的 原 因 些 結(jié) 構(gòu) 的 藥 物 可 迅 速 地 控 制 這 種 病 情 ？ ? 1. 對 硫 磷 殺 蟲 劑 是 一 種 黃 褐 色 的 劇 毒液 體 農(nóng) 藥 。你 發(fā) 現(xiàn) 他 相 當 嚴 重 地 出 汗 ，心 率 也 很 低 ，同時 ，呼 吸 也 有 點 困 難 。 案例題 HS， 一 個 內(nèi) 布 拉 斯 加 州 的 西 方 農(nóng) 民 ， 他 的 一 條 腿 斷 了 ， 被 他 的妻 子 帶 到 了 你 所 在 醫(yī) 院 的 急 診 室 。 M膽堿受體拮抗劑與乙酰膽堿競爭同一受體，正離子部位可與受體的負離子部位結(jié)合，而抗膽堿藥分子中的環(huán)狀基部分可通過疏水鍵或范德華力與受體形成附加結(jié)合，阻斷乙酰膽堿與受體結(jié)合，呈現(xiàn)抗膽堿作用。 ? Atropine及合成抗膽堿藥均具有與乙酰膽堿相似的正離子部分及酯鍵兩部分結(jié)構(gòu)，與乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)不同處為分子的另一端，抗膽堿藥分子具有較大的環(huán)狀取代基團（ R1=R2=苯基或 R1=苯基、 R2=環(huán)己基等，也可為雜環(huán)。 a羥甲基苯乙酸，具有一個手性碳原子，天然的 ()托品酸具有 S構(gòu)型，其與托品形成的酯為 ()莨菪堿。 3a羥基托烷，有兩種處于平衡的穩(wěn)定構(gòu)象，分別為哌啶環(huán)呈椅式或船式構(gòu)象，通常采用能量較低的椅式構(gòu)象表達。 正離子基團；甲基的空間位阻作用；氨基甲酰基；拮抗 四、問答題 ? 簡述 Atropine的立體化學。在體內(nèi)血漿中由于迅速被膽堿酯酶水解，因此持續(xù)時間短暫。 從氯琥珀膽堿的化學結(jié)構(gòu)討論其化學穩(wěn)定性，作用持續(xù)時間與體內(nèi)代謝過程的關(guān)系。 4. 已取代右旋氯筒箭毒堿作為大手術(shù)輔助藥的首選藥物。 OC O O N aOC O O H呫 噸 酸呫 噸 酸 鈉呫噸酸遇硫酸呈亮黃色或橙黃色，并微顯綠色熒光。 總之， 簡單地說， M膽堿受體拮抗劑的分 子結(jié)構(gòu)是由一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯 基等）將一端的正離子基團和另一端的環(huán) 狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受 體的結(jié)合。 N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。 ? 4．氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。 R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán) 2． R3為 OH時，可通過形成 氫鍵 使之與受體結(jié)合增強，比 R3為 H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù) M受體拮抗劑的 R3為 OH 3. X是酯鍵 COO，但是酯鍵并不是抗膽堿 活性所必需的。 ? 原型： Atropine M受體拮抗劑與激動劑的比較 ? 通過含氮的正離子部分與受體的負離子位結(jié)合 ? 分子中其它部分與受體的附加結(jié)合 ? 產(chǎn)生拮抗劑與激動劑的區(qū)別（ ?；系拇?、小基團 ） 鹽酸貝那替嗪 奧芬溴銨（氨基醇酯類） OONO HC H 3C H 3H 3 C+B r NO H . H C lNO H鹽酸苯海索 丙環(huán)定（氨基醇類） OONO HC H 3C H 3 . H C l【 構(gòu)效關(guān)系 】 CR 1R 3R 2 X ( C ) n N+R 4R 5正離子基團 聯(lián)接部分 環(huán)狀基團 1．拮抗劑的 R1和 R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與 M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。 一、分類 ? M受體拮抗劑 生物堿類 合成類 ? N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑） ? N2受體拮抗劑 （ 神經(jīng)肌肉阻斷劑） 中樞 外周： 去極化型 非去極化型 M受體拮抗劑 ? 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的 M受體 ? –抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液） ? –散大瞳孔 ? –加速心律 ? –松弛支氣管和胃腸道平滑肌等 ? 治療 ?? 消化性潰瘍 ?? 散瞳 ?? 內(nèi)臟絞痛等 （平滑肌痙攣） N1受體拮抗劑 ? 在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗 N1 膽堿受體 –穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞 –血管擴張，血壓降低 ? 治療重癥高血壓 （見 “ 心血管系統(tǒng)藥物 ” ） N2受體拮抗劑 ? 與骨骼肌運動終板膜上的 N2 受體結(jié)合 ? –阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞 ? –骨骼肌松弛作用 –（ 肌肉松弛藥 ） ?? ? 臨床用作麻醉輔助藥 ? 非去極化型 無內(nèi)在活性，不激活受體，使用較安全 代表藥物 :右旋氯筒箭毒堿， 苯磺阿曲庫銨， 泮庫溴銨 ? 去極化型 有內(nèi)在活性，激活受體，藥物代謝需要 AChE 代表藥物 :氯琥珀膽堿 重點 二、 M膽堿受體拮抗劑 （一）生物堿類 硫酸阿托品 NC H3OOO HH2.H2S O4H2O.【 來源 】 ?經(jīng) 提取法 或全合成法制備 癲茄，紅水茄，刺茄，曼陀羅 【 化學名 】 （ 177。 他克林 ： 1993年第一個美國 FDA批準用于治療輕、中度 AD癥的藥物。 【 結(jié)構(gòu)改造 】 N O NOC H 3C H 3H 3 CC H 3H 3 C+. B r B r NOON ( C H 3 ) 2C H 3+溴吡斯的明 NOON ( C H 3 ) 2+ B r 芐吡溴銨 （ 2）非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 這些藥物比 Ach對 AChE具有更高的親和力，但本身不是 AChE催化反應的底物，它們只是在一段時間內(nèi)占據(jù)酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解。O RNNOH 3 CC H 3O前藥（酯溶性增） 在眼組織酯酶的作用下， 可定量轉(zhuǎn)化回原藥 三、乙酰膽堿酯酶抑制劑（ AChEI） ? 抑制 AChE將導致乙酰膽堿的積聚 – 延長并增強乙酰膽堿的作用 ? 間接擬膽堿藥 – 治療重癥肌無力和青光眼 – 新近用于治療老年性癡呆癥 – 農(nóng)業(yè)殺蟲劑，化學毒劑用于戰(zhàn)爭。第五章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 作用受體 藥物類別 乙酰膽堿 擬膽堿藥 抗膽堿藥 腎上腺素 擬腎上腺素藥 抗腎上腺素藥 組胺 H1受體拮抗劑 擬膽堿和抗膽堿藥 乙酰膽堿的生物合成 C h o l i n e a c e t y l t r a n s f e r a s eS e r i n e d e c a r b o x y l a s eC h o l i n e N m e t h y l t r a n s f e r a s eH ON+H ON H2H OC O O HN H2A c e t y l c h o l i n eOON+1 231 . 　 絲 氨 酸 脫 羧 酶 ； 　 2 . 　 膽 堿 N 甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶 ； 　 3 . 　 膽 堿 乙 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶NOO+ A C h R 興 奮 受 體生 理 效 應A C h ENO H+OH O乙酰膽堿受體（ AChR）分類 ? M受體（毒蕈堿型受體） – 對毒蕈堿（ Muscarine）較 敏感 位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的 效應器細胞膜上 ? N受體（煙堿型膽堿受體） – 對煙堿（ Nicotine）比較敏感 位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上 乙酰膽堿受體分型及性質(zhì) 受體 分布 生理功能 激動劑藥物 作用 拮抗劑藥物 作用 M M1 M2 M3 M4 M5 廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng) 調(diào)節(jié)大腦各種功能、 心臟抑制 胃腸道和膀胱平滑肌收縮、 血管擴張、 瞳孔縮小、 腺體分泌增加 治療 老年性癡呆癥 手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜、重癥肌無力 青光眼 治療 消化道潰瘍 尿失禁 、 胃腸道痙攣引起的絞痛、 散瞳 N N1 神經(jīng)節(jié) 釋放乙酰膽堿 治療 高血壓 N2 神經(jīng)肌肉 接頭 松弛 骨骼肌 第一節(jié) 擬膽堿藥 一、分類 NOO+ A C h R 興 奮 受 體生 理 效 應A C h ENO H+OH O膽堿受體激動劑（直接作用 ） 膽堿酯酶抑制劑（間接作用 ） 二、膽堿受體激動劑 （一） 氯貝膽堿 （ Bethanechol Chloride） 氯化 2[（氨基甲酰）氧基 ]N,N,N三甲基 1丙胺 1 2 3 【 發(fā)現(xiàn) 】 ? 先導物 – 乙酰膽堿（ 1930s） 未臨床？ ? 結(jié)構(gòu)改造 目的？ 乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)分析 季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基 乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素 增加穩(wěn)定性和作用時間 – 以不易水解的基團取代乙酰氧基 氨甲酰基代替乙?；瑑?yōu)點？ 氯貝膽堿作用 1. M膽堿受體激動劑（ M3） – 對 胃腸道和膀胱平滑肌的 選擇性較高 – 對 心血管系統(tǒng) 幾無影響 2. 作用較乙酰膽堿 長 – 不易被膽堿酯酶水解 3. 用途：手術(shù)后 腹氣脹、尿潴留 （二）毛果蕓香堿（ Pilocarpine） ? (3S， 4R) 4[(1甲基 1H5咪唑基 )甲基 ] 3乙基 二氫 2(3H)呋喃酮 NNOH 3 CC H 3O 3 4 2 1 『 性質(zhì) 』 （ C3,C4） 藥用為右旋體 NNOH 3 CC H 3O（ 咪唑環(huán) ） 藥用為 HNO3鹽 （內(nèi)酯環(huán)） （ C3） NNOH3CC H3O9 29 1e p i m e r i z a t i o nN a O H , H2ON